Разработка технологии поликомплексных композитов фармацевтического назначения на основе натрийкарбоксиметилцеллюлозы

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. Большую значимость в решении ряда практически важных задач приобретает создание нового класса высокоэффективных материалов, отвечающих современным требованиям научно-технического прогресса. В частности, к ним следует отнести поликомплексы (ПК) и поликомплексные композиты (ПКК), которые обладают уникальными свойствами. Они находят всё более широкое применение в фармации в качестве загустителей, стабилизаторов суспензий, пролонгатора действия лекарственных веществ, пленкообразователя для капсул и таблеток, а также как основы для мягких лекарственных препаратов и др. Поликомплексы весьма перспективны, занимают важное место в технологии материалов, технике, медицине, других областях народного хозяйства, поскольку обнаруживают ряд уникальных и наиболее ценных свойств. Кроме того, способность многих полиэлектролитов взаимодействовать с другими полимерными соединениями открывают широкие перспективы в области модификации и управляемого синтеза макромолекулярных систем. Благодаря этому из большинства известных веществ, в принципе, можно получить совершенно новые материалы. Весьма интересными, перспективными в этом аспекте являются поликомплексные композиты на основе производных целлюлозы -полианиона натрийкарбоксиметилцеллюлозы (Ка-КМЦ), синтетических мочевиноформаль-дегидных олигомеров (МФО) линейного и циклоцепного строения. Настоящие системы №-КМЦ и МФО перспективны также в связи с их промышленным многотоннажным выпуском непосредственно в Республике Узбекистан на базе местных ресурсов, что особенно важно для решения проблем возможной практической реализации: проблемы получения на основе ПКК лекарственных гелей-носителей лекарственных препаратов с заданными свойствами; использование гелей на базе ПКК в качестве основы для мазей с регулируемыми диффузионными мембранными свойствами, которые имеют существенное научное и прикладное значение. Востребованность диссертационной работы заключается в том, что в настоящее время основные вспомогательные вещества, используемые в фармацевтическом производстве республики, завозятся извне, что сдерживает увеличение выпуска лекарственных препаратов и приводит к удорожанию их стоимости. Настоящая работа ориентирована на реализацию Постановления Президента Республики Узбекистан №ПП-731 от 19 ноября 2007 года «О программе модернизации, технического и технологического перевооружения предприятий фармацевтической отрасли на период до 2011 года» для динамичного развития Республики Узбекистан в ближайшие десятилетия является рациональное применение наукоемких технологий с использованием местных природных ресурсов и обеспечение населения продукцией отечественного производства. В связи с этим является перспективным и актуальным внедрение в фармацевтическое производство поликомплексных гелевых основ предлагаемых для использования как основы для мягких лекарственных препаратов, которые получены на базе дешевых, доступных и крупнотоннажных местных видов сырья. Целью настоящих исследований является установление кинетических закономерностей образования и разработка эффективной технологии получения поликомплексных композитов на базе дешевых, доступных, крупнотоннажных полимеров местного происхождения. Научная новизна исследования заключается в следующем: разработана эффективная технология получения поликомплексных композитов на базе Na-КМЦ и МФО «ПКГ-1» с оптимальным соотношением компонентов и технологическими параметрами в производственных условиях; показаны возможности управления механическими, ультрафильтрацион-ными, водонабухающими, сорбционными свойствами и размерами пор поликомплексных мембран; установлена возможность применения поликомплексных композитов как основы для лекарственных препаратов и показаны возможные пути направленного регулирования их структуры и свойств; показана возможность ингибирования деструкции растворов натрийкарбоксиметилцеллюлозы с мочевиноформальдегидным олигомером; разработан и предложен научно обоснованный подход к применению поликомплексных композитов «ПКГ-1» в качестве поликомплексной гелевой основы для мягких лекарственных препаратов с пролонгированными действиями. Заключение 1. Получены поликомплексные композиты на базе натрийкарбокси-метилцеллюлозы и мочевиноформальдегидных олигомеров линейного и циклоцепного строения с оценкой природы связей интермежмолекулярного взаимодействия. Установлены кинетические закономерности процесса образования поликомплексного композита на различных стадиях при варьировании условий, строения и состава реагентов. Показано, что межполимерные комплексы стабилизированы как ионными, так и водородными связями. Выявлено, что увеличение количества триазиноновых циклов в цепи мочевиноформальдегидного олигомера способствует повышению количества ионных связей, что создает возможность управления строением и свойствами полученных поликомплексов и поликомплексных композитов. 2. Разработана технология получения поликомплексных композитов на базе натрийкарбоксиметилцеллюлозы с мочевиноформальдегидными олигомерами как основы для мягких лекарственных препаратов пролонгированного действия с оптимальными физико-химическими, физикомеханическими и эксплуатационными характеристиками. Составлена технологическая схема производства поликомплексных композитов и установлены основные технологические параметры в производственных условиях. 3. Установлена взаимосвязь между природой и количеством межцепных связей со строением и свойствами продуктов интерполимерных взаимодействий. Регулируя содержание триазиноновых фрагментов в цепи мочевиноформальдегидных олигомеров можно контролировать межцепные ионные связи, что даёт возможность управления механическими, ультрафильтрационными, водонабухающими и сорбционными свойствами и размерами пор поликомплексных мембран. Выявлено, что вследствие взаимодействия натрийкарбоксиметилцеллюлозы с мочевинаформальдегидным олигомером наблюдаются конформационные изменения в состояниии образующихся макромолекул, что объясняется сильной гидрофобизацией продукта, при этом средний размер частиц глобул макромолекул и размер пор мембран зависят от соотношения компонентов. Показано, что управление комплексом свойств мембран и полнотой высвобождения лекарственных частиц с пролонгированным действием при применении полученного продукта как основы для мягких лекарственных препаратов является аргументом использования поликомплексных композитов в фармации. 4. Показана возможность применения поликомплексных композитов на базе натрийкарбоксиметилцеллюлозы с мочевинаформальдегидными олигомерами в качестве гелевой основы для мягких лекарственных препаратов, которые являются экономически выгодными, доступными и крупнотоннажными местными продуктами. Выявлено, что предлагаемая основа по своим физико-механическим, физико-химическим и эксплуатационным характеристикам, а также нормативно-техническим требованиям фармацевтики превосходит используемые в настоящее время жироподобные (вазелин, ланолин, растительные масла) и гидрофильные (карбомер, коллаген) основы. 5. Формирование организованных структур в поликомплексе на основе высокомолекулярных матричных образований натрийкарбоксиметилцеллюлозы и мочевинаформальдегидного олигомера определяет повышение времени стабильности водных гелей поликомплексных композитов в 4-5 раз по сравнению с системами водных гелей натрийкарбоксиметилцеллюлозы. Установлена возможность использования поликомплексных композитов на основе натрийкарбокси-метилцеллюлозы и мочевиноформальдегидного олигомера в качестве основы для лекарственных систем с направленными транспортными свойствами и контролируемым пролонгированным выделением лекарственных препаратов. 6. Впервые показана возможность регулирования деструкции макромолекул натрийкарбоксиметилцеллюлозы мочевинаформальдегидным олигомером в растворе. Отмечено, что при хранении растворов натрийкарбоксиметилцеллюлозы падает их вязкость за счет разрыва кислородного мостика, что приводит к уменьшению молекулярной массы натрийкарбоксиметилцеллюлозы. Установлено, что для стабильного хранения растворов натрийкарбоксиметилцеллюлозы в качестве высокоэффективного консерванта, наряду с нипагином, нипазолом можно использовать мочевинаформальдегидный олигомер, который ингибирует деструкцию макромолекул натрийкарбоксиметилцеллюлозы в растворе. 7. Выявлены количественные соотношения между строением комплекса, его комплементарностью, размерами ассоциатов и структурой раствора. Показано, что в результате самоорганизации систем натрийкарбоксиметилцеллюлозы и мочевинаформальдегидного олигомера при комплексообразовании в системах умеренно-концентрированных водных растворов формируются высокоориентированные микроструктуры с регулируемыми размерами. 8. Результаты проведенных научных исследований и технологической разработки реализованы: полученением разрешения Министерства здравоохранения Республики Узбекистан для широкого медицинского применения разработанного препарата ((Свидетельство №01-10, Приказ № 25 от 28. 01.2009г.); утверждением Узстандартом РУз и Главным управлением по контролю качества лекарственных средств и медицинской техники стандарта предприятия поликомплексной гелевой основы «ПКГ-1» (TSh 42 - 019:2009 от 24.11.2009 г.); получением токсиколого-гигиенического паспорта на безопасность применения поликомплексных композитов «ПКГ-1» как основы для мягких лекарственных препаратов, утвержденного научно-исследовательским институтом санитарии, гигиены и профзаболеваний Министерства здравоохранения Республики Узбекистан (№01/175 от 18.08.2009 г.); проведением испытаний в производственном объединении ООО «Galenika» с выпуском опытных партий основы и мазей дерматола (С=10%) и борной кислоты (С=5%) (акты внедрения ООО «Galenika» от 28.05.2009 и 15.09.2013 г.г. и справка о внедрении ГАК «Узфармсаноат» № МД-06/1967-1 от 24.11.2014 г.); проведением оценки технико-экономического обоснования применения поликомплексных композитов «ПКГ-1», как основы для мягких лекарственных препаратов. Ожидаемая экономическая эффективность составляет 500 млн. сум в год (акт от 21.04.14 года).