Синтез и химические превращения пиридо[2,3-d]пиримидин-4-онов

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. На сегодняшний день для ускоренного развития производства актуальной задачей становится более широкое внедрение теоретических знаний на практику, применение высоких технологий. Органический синтез имеет большое значение при переработке нефти-газовых продуктов, при подготовке химических товаров применяемые в отраслях сельского хозяйства и фармацевтики. Пиримидины являясь азотсодержащими гетероциклическими соединениями сходны по структуре к природным соединениям, имеют высокую биологическую активность, широкий спектр области применения, что создает необходимость целенаправленное развитие исследований в этом направлении в синтетической органической химии. В мире синтез новых физиологически высокоактивных производных пиридо[2,3-б]пиримидина и создание на их основе современных лекарственных средств является актуальной задачей. Известно, что применяемые на сегодняшний день противораковые препараты, уничтожая злокачественные раковые клетки, одновременно повреждают и здоровые клетки. Представители пиридо[2,3-с!]пиримидинов - избирательно действующий противораковый препарат палбоциклиб, препараты антибактериального действия пипемидовая и пиромидовая кислоты, разработаны ведущими учеными мира. Эти препараты, применяемые в медицине, повышают практический интерес к производным пиридо[2,3-<1]-пиримидина. В нашей стране был предпринят широкий спектр мер в направлении развития создания лекарственных средств, организация на высоком уровне научных исследований и обеспечения национального фармацевтического рынка качественными препаратами. В этой связи были достигнуты значительные результаты, включая разработку методов синтеза новых лекарственных средств, определении их структуры, создании на их основе новых биологически активных веществ и их применении. В то же время на основе местного сырья необходимо приобретать первичные продукты импортозамещающих лекарственных средств и разрабатывать на их основе новые продукты для фармацевтической промышленности. В Стратегии действия по дальнейшему развитию Республики Узбекистан1 намечены задачи по «развитию фармацевтической промышленности по обеспечению населения качественными, безопасными и дешевыми лекарственными средствами». В связи с этим на основе конкурентоспособных на мировом уровне научными исследованиями в области синтеза новых производных пиридо[2,3-с!]пиримидинов, содержащих различные функциональные группы и асимметрический центр, разработка методов их синтеза, установление структуры с применением современных приборов, создание новых биологически активных веществ является актуальной задачей. Данное диссертационное исследование в определенной степени направлено на выполнение задач, предусмотренных Постановлениями Президента Республики Узбекистан ПП-416 от 14 июля 2006 г. «О мерах по поддержке отечественных производителей лекарственных средств и изделий медицинского назначения», ПП-1442 от 15 декабря 2010 г. «О приоритетах развития промышленности Республики Узбекистан в 2011-2015 годах», ПП-2647 от 31 октября 2016 г. «О мерах по дальнейшему улучшению обеспечения населения лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения», УП-4947 от 7 февраля 2017 г. «Стратегия действий по пяти приоритетным направлениям развития Республики Узбекистан в 2017-2021 годах», а также других нормативноправовых документах, принятых в данной сфере. Цель исследования является синтез пиридо[2,3-<1]пиримидин-4-онов и сравнение реакционной способности в реакциях с электрофильными реагентами. Научная новизна исследования заключается в следующем: впервые синтезированы 2,3-полиметиленпиридо[2,3-<1]пиримидин-4-оны, содержащие три, четыре и пять метиленовые цепочки, конденсированные с пиримидиновым кольцом;впервые доказана протекания конденсации 2,3-три(тетра, пента)-метиленпиридо[2,3-с!]пиримидин-4-онов с ароматическими альдегидами, а также реакции с электрофильными реагентами, с реагентом Вильсмейера-Хаака, восстановления с использованием боргидрида натрия; синтезированы 48 представителей пиридо[2,3-б]пиримидин-4-онов, определены структуры 30 новых соединений; впервые доказано протекание реакции нуклеофильного замещения диметиламино-группы, связанной с двойной связью, на амино-группу в пиридо[2,3-б]пиримидин-4-онах; доказано образование оптических изомеров в результате селективного восстановления N1=C2 двойной связи 2,3-триметиленпиридо[2,3-б]-пиримидин-4-она; определено замещение атомов водорода при а-С 2,3-триметилен-пиридо[2,3-б]пиримидин-4-она на дейтерий в сильнощелочной и кислой средах; установлены структуры 2,3-полиметиленпиридо[2,3-<1]пиримидин-4-онов и продуктов их химических превращений спектральными методами и рентгеноструктурным анализом. Заключение 1. Предложен новый способ получения 2,3-полиметиленпиридо[2,3-<1]-пиримидин-4-онов конденсацией 2-аминоникотиновой кислоты с лактамами. 2. Показано закономерное затруднение синтеза и реакции конденсации пиридопиримидинов при увеличении количеств метиленовых групп в лактаме. 3. Структура 3-х синтезированных соединений доказана рентгеноструктурным анализом и введена в базу кристаллографических данных Кембриджа. 4. Найдено образование различных продуктов при формилировании полиметиленпиридо[2,3-<1]пиримидин-4-онов реагентом Вильсмейера-Хаака. На реакцию образования нового аминометилиденового соединения предложен механизм заключающийся в нуклеофильном замещении диметиламино-группы, связанной с двойной связью, на амино-группу. 5. Показано образование комплексов по N1 атому 2,3-поли-метиленпиридо[2,3-б]пиримидин-4-онов с НВг3, НВг и Вг2. 6. Найдено закономерное затруднение электрофильного замещения в пиридиновом кольце в ряду тиено-, бенз- и пиридо[2,3-<1]-пиримидин-4-онов. 7. Осуществлен селективное восстановление N1=C2 двойной связи 2,3-триметиленпиридо[2,3-б]пиримидин-4-она и доказана при этом образование оптических изомеров. 8. Методом кванто-химических расчетов показана линейная корреляция между свойством протонизации N1 атома пиримидинового ядра и электронной природы различных циклов. 9. Впервые показано, что фрагментация 2,3-полиметилен-пиридо[2,3-с1]пиримидин-4-онов в масс спектре сопровождается образованием иона с молекулярной массой 93. 10. Впервые доказано замещение водородов при а-С атоме 2,3-три-метиленпиридо[2,3-б]пиримидин-4-она на дейтерий в сильнощелочной и кислой средах. 11. Найдена ростстимулирующая активность цитокининового типа действия в ряду полиметиленпиридо[2,3-с1]пиримидин-4-онов при их концентрации 0.0001-0.00001%, что служит научной основой для прикладных исследований в этом направлении.