Синтез физиологически активных соединений 1-арил-1,2,3,4- тетрагидро-изохинолинового ряда и их производных

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. В настоящее время в мире доля выделенных из растений и производимых на их основе лекарственных средств составляет 50-60%, из которых около 30% являются алкалоиды или азотсодержащие соединения. Среди всего разнообразия алкалоидов производные изохинолина вызывают особый интерес, т.к. многие из них входят в состав лекарственных средств (это папаверин, морфин, кодеин, берберин, пальматин, эметин, глауцин, сангвинарин, а, Р-бикукулин и т.д.). Многогранность применения изохинолиновых соединений стимулирует во всем мире модификацию и синтез новых изохинолиновых производных и разработку на их основе лекарственных препаратов. В этом плане актуальной задачей является исследование синтетических производных изохинолинового ряда, направленное на получение на их основе препаратов, проявляющих обезболивающую, противовоспалительную, противораковую, противогрибковую активность и оказывающих действие на сердечнососудистую систему. Принятые в Республике меры по обеспечению населения эффективными, качественными и безопасными отечественными лекарственными средствами дали положительные результаты, в том числе учеными Института химии растительных веществ получены высокоэффективные препараты из местного растительного сырья («Галантамин», «Ликорин», «Экдистен», цитизин и др.). В стратегии действия по дальнейшему развитию Республики Узбекистан намечены задачи по «развитию фармацевтической промышленности и по обеспечению населения качественными, безопасными и дешевыми лекарственными средствами». Для реализации данных задач важное значение имеет дальнейшее ускорение работ по целенаправленному синтезу не продуцируемых местными растениями тетрагидроизохинолинов, определению их биологический активности и созданию новых эффективных отечественных лекарственных средств, не уступающих по активности зарубежным аналогам. Данное диссертационное исследование в определенной степени служит выполнению задач, предусмотренных в Постановлении Президента Республики Узбекистан № ПП-2595 от 16 сентября 2016 года «О программе мер по дальнейшему развитию фармацевтической промышленности на 2016-2020 годы» и Указе Президента № УП-4947 от 7 февраля 2017 года «Стратегия действий по пяти приоритетный направлениям развития Узбекистана в 2017-2021 годах», а также в других нормативно-правовых документах, принятых в данной сфере. Целью исследования является синтез новых физиологически активных моно- и бис-производных 1 -арилтетрагидроизохинолинового ряда, определение их физико-химических свойств и выявление среди них перспективных биологически активных соединений. Научная новизна исследования заключается в следующем: разработан эффективный метод синтеза новых монопроизводных 1 -арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; впервые разработаны методы синтеза ряда бис-тетрагидроизохинолинов с Аг-Аг и >N-CH2-N< связями; установлено, что взаимодействие 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов с параформом в обычных условиях и при микроволновом облучении зависит от природы используемого растворителя и структуры изохинолина; синтезировано сорок одно новое соединение, среди которых найдены вещества, обладающие седативно-транквилизирующей, антиаритмической активностью, а также доказана зависимость цитотоксической активности ряда веществ от структуры. Выводы 1. Разработаны простые и эффективные однореакторные методы синтеза новых мономолекулярных производных 1-арил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолинов, которые характеризуются высокими выходами конечных продуктов, простотой используемого оборудования, воспроизводимостью и могут быть рекомендованы для синтеза описанных соединений в технологических условиях. 2. Синтезированы новые биологически активные N-метильные и N-гидроксиэтильные производные 1 -арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов. 3. Созданы способы получения новых бис-тетрагидроизохинолиновых производных с Аг-Аг и >N-CH2-N< связями. 4. Исследовано влияние ряда полярных растворителей на взаимодействие 1-арил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов с параформом в обычных условиях и при микроволновом облучении. Установлено, что направление реакции и выходы зависят от природы используемого растворителя и структуры изохинолина, а примение МВО ускоряет реакцию (2-4 мин.). 5. Совокупностью современных физико-химических методов, установлено строение 41 нового производного, структуры которые пополнили международную базу химических веществ PubChcm и 4 вещества в депонированы в Кембриджский центр структурых данных; 6. Изучена зависимость активности синтезированных веществ от структуры. Выявлены соединения с низкой токсичностью в отношении первичной культуры нормальных клеток - фибробластов и эффективные в отношении культур клеток HeLa, НЕр-2, а также производные с антиаритмической активностью, которые можно предложить для дальнейших фармакологических исследований с целью создания лекарственных препаратов.