Цирроз печени HBV, HDV этиологии (клиника, диагностика и прогнозирование с учетом экономического бремени)

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. Вирусные гепатиты и их последствия остаются важнейшей медико-социальной проблемой в мире. По данным всемирной организации здравоохранения 257 миллионов человек инфицированы хроническим гепатитом В (ХГВ). Приблизительно 686 тысяч человек умирают ежегодно, включая цирроз и рак печени, в результате хронической инфекции гепатита В. В мире летальность от последствий прогрессирования инфекции, ассоциированной с вирусом гепатита В, занимает 7-е место в структуре инфекционной патологии1. Внедрение современных вирусологических методов, использование неинвазивных методов в диагностике фиброза печени, улучшение профилактических мероприятий с учетом генетического полиморфизма и степени фиброза при хронических вирусных гепатитах В и D, остаются приоритетными направлениями для научных исследований. В мире проводится ряд научных исследований с целью достижения высокой эффективности ранней диагностики, прогнозирования и клиники цирроза печени HBV, HDV этиологии. В связи с этим, особое внимание уделяется оценке масштабов распространения хронических диффузных заболеваний печени вирусной этиологии, их осложнениям и неблагоприятным исходам, таким как ЦП. Следует подчеркнуть, что раннее выявление и лечение фиброза печени является одной из важных проблем и может служить профилактикой осложнений ХГВ и XFD2. Идентификация генотипа вируса, молекулярно-генетического полиморфизма некоторых генетических факторов, сывороточных маркеров ЦП может помочь в прогнозирование исхода хронического вирусного гепатита в ЦП и улучшить качество жизни. В настоящее время в результате принятия мер по реформированию системы здравоохранения в нашей стране принимаются эффективные меры по укреплению общественного здравоохранения и раннему выявлению инфекционных заболеваний, в том числе вирусных гепатитов, повышению эффективности лечения и профилактике заболевания3. Наряду с этим, населению должна быть предоставлена своевременная диагностика и лечение хронических гепатитов, необходима разработка научно обоснованных методов ведения больных, в том числе клинических и прогностических с расчетом экономического бремени цирроза печени HBV, HDV этиологии. В стратегии действий по пяти приоритетным направлениям развития Республики Узбекистан на 2017-2021 гг. были определены задачи дальнейшего реформирования системы здравоохранения4, в первую очередь, повышение качества медицинских и социально-медицинских услуг. Исходя из этих задач, в том числе, определения генотипических характеристик вирусного гепатита В, раннего прогнозирования цирроза печени HBV, HDV этиологии и повышения эффективности профилактики, лечения заболевания и оценки клинико-экономической эффективности, тактики ведения больных, работа приобретает важную научно-практическую значимость. Данное диссертационное исследование в определенной степени служит выполнению задач в рамках Указа от 7 февраля 2017 года №УП-4947 «Стратегия действия по пяти приоритетным направлениям развития Республики Узбекистан в 2017-2021 годы» и Постановления Кабинета министров Республики Узбекистан за №537 от 24 июля 2017 года «О дополнительных мерах по предупреждению распространения инфекционных заболеваний в Республике Узбекистан», а также в рамках других нормативно-правовых документах, принятых в данной сфере. Цель исследования. Выявить закономерности и прогностическую значимость факторов прогрессирования хронических вирусных гепатитов В и D в ЦП, изучить клинико-диагностические и профилактические аспекты ЦП с учетом истинной распространенности и экономического бремени. Научная новизна исследования заключается в следующем: показана высокая частота циркуляции генотипа D и определено значение генотипа D в прогрессирование HBV инфекции; впервые определена эффективность использования сывороточного маркера фиброза печени WFA+-M2BP для прогноза вирусного цирроза печени; выявлено влияние вирусной нагрузки HBV и генетических факторов человека в качестве прогностических маркеров прогрессирования хронического гепатита В, D и формирования ЦП; впервые интерлейкин 28В был применен в качестве прогностического маркера перехода хронического гепатита D в цирроз печени; научно обоснована своевременная терапия противовирусными препаратами прямого действия - аналогами нуклеотидов и нуклеозидов с расчетом экономических затрат на лечение хронических гепатитов В и D в сравнении с ЦП. Заключение 1. О широком распространении ХГВ среди населения свидетельствует регистрация большого числа лиц, у которых в результате скрининговых исследований выявляются HBsAg и anti-HCV. По полученным данным они составили соответственно 8,3% и 5,6% среди «здорового» населения. 2. HBsAg выявлялся в основном (12,9%) у лиц молодого (20-30 лет) возраста, 10,3% - среднего, (31-40 лет) и у 8,5% - лиц в возрасте 41-50 лет. Известно, что лица с HBsAg в крови имеют повышенный риск развития ЦП и ГЦК. Таким образом, риск трансформации процесса в ЦП оказался высоким у лиц молодого и среднего возраста, то есть социально активного, трудоспособного населения. 3. Выраженность клинических проявлений не во всех случаях сочетались с морфологическими изменениями. При ХГВ при незначительных клинических проявлениях иногда наблюдаются выраженные морфологические изменения и, наоборот, при выраженной клинической симптоматике морфологические изменения незначительные, чаще при ХГВ+D. 4. В Узбекистане доминирующим является генотип D вируса гепатита В (96,5%), кроме того встречаются единичные случаи генотипа А (3,5%). Генетические особенности вирусов могут определять течение и исход заболевания. Генотип D имеет большой риск прогрессирования. Генотип вируса может быть прогностическим маркером прогноза ХГВ. 5. HBV инфекция может протекать бессимптомно в течение многих лет до возникновения ЦП. Хронические инфицированные пациенты выигрывают годы жизни, если оценка состояния и лечение начаты рано. Особенностями хронических болезней печени является скудная клиническая симптоматика и отсутствие жалоб со стороны пациентов. В связи с этим важное значение имеет своевременное выявление ЦП среди больных ХВГ и назначение терапии, направленной на уменьшение темпов его прогрессирования. 6. Важным сывороточным маркером хронических вирусных гепатитов В и D, отражающим степень фиброза следует считать WFA+-M2BP. При хроническом гепатите В гистологические диагнозы совпадали с показателями М2ВР. Прогностически благоприятный исход болезни у части больных следует связывать с низкими показателями WFA+-M2BP. Больные с картиной низкого или умеренного хронического гепатита, но с высокими показателями WFA+-M2BP нуждаются в пристальном и более длительном наблюдении, так как нормальные показатели АлАТ, отсутствие жалоб и объективных изменений не исключают возможности перехода в ЦП. Уровни сывороточного WFA+-M2BP можно использовать, для интерпретации прогноза заболевания. 7. Существует взаимосвязь между виремией и прогрессированием ХГВ в ЦП. Риск ЦП возрастает с увеличением вирусной нагрузки. 8. Методом эластографии печени можно установить значительное количество неучтенного ЦП. Результаты эластографии печени можно использовать как прогностический маркер перехода хронического гепатита в ЦП. 9. Генетический скрининг SNP позволяет прогнозировать исход хронического гепатита В и хронического гепатита B+D. Знание индивидуального генетического типа IL28B может быть полезным для определения тактики ведения пациентов с учетом возможного исхода болезни в ЦП. Генетический анализ - это перспективный метод неинвазивной диагностики риска развития ЦП. 10. Количественная оценка всех затрат общества, положенная в основу исследований бремени заболеваний, дает возможность определелить очередность действий, а также спрогнозировать экономическую эффективность внедрения новых методов диагностики и лечения, выявить социальные издержки в стадии осложнения хронического вирусного гепатита. 11. Разработанное модельное и программное обеспечение исследований молекулярно-генетических механизмов взаимосвязанной деятельности гепатоцита и вирусов гепатитов В и D на основе вычислительных экспериментов позволяют проводить анализ основных закономерностей инфекционного процесса с учетом полиморфных вариантов генов и сывороточных маркеров фиброза печени.