Интегративная оценка значимости отдельных факторов в развитии вирусных инфекций при гемобластозах

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. Одной из наименее изученных проблем современной медицины остается вирусная инфекция. По данным ВОЗ 65-90% населения земного шара болеют вирусом простого герпеса, по причине смерти занимает второе место после вируса гриппа. Заболеваемость лейкозом составляет 13,2 случаи на 1000000 населения, примерно 60% больных потеряют трудоспособность и становятся инвалидами1. На этом фоне, множеством авторов показано, что некоторые вирусы являются этиологическим фактором лейкозов у большинства млекопитающих, однако роль вирусов в возникновении онкогематологических заболеваний у человека сложнее и менее изучена. Тем не менее, на сегодняшний день уже не отрицается этиологическое значение Т-лимфоцитарных ретровирусов (HTLV) при Т-клеточной лимфоме взрослых и некоторых других вариантах неходжкинских лимфом, а также определена роль вируса Эпштейна-Барр при лимфоме Беркитта. Кроме того, установлено, что вирус Эпштейна-Барр предрасполагает к развитию лимфогранулематоза. Однако в целом (при остальных гемобластозах) этиологическая роль вирусной инфекции ставится под сомнение. В годы независимости Республики проводились кординальные реформирование здравоохранения, направленные на ранную диагностику и уменьшение осложнений заболеваний. В медицинскую практику внедряется современные эффективные методы диагностики и лечения опухолей, что привело к уменьшению распространения среди различных слоев населения онкологических заболеваний. Внедрение в клиническую практику широкомасштабных мераприятий по раннему выявлению гемобластозов, внедрению эффективных методов лечения и снижению токсического воздействия полихимиотерапии при лечении лейкозов способствовало снижению 3,2% миелолейкозов и на 2,8% лимфолейкозов. В настоящее время по стратегии развития Республики Узбекистана на 2017-2021 годы, важно повысить уровень медицинской помощи на новый уровень, в том числе укрепить материально-техническую базу учреждений, расширить использование современных технологий за счет высококвалифицированных, высококачественных медицинское обслуживание, осуществление мер «раннее выявление хронических заболеваний, включая скрытые и ранее неидентифицированные заболевания», профилактика и диагностика онкологических заболеваний, контроль лекарственных средств и изделия медицинского назначения, осуществлении улучшения качества жизни различных слоев населения. Исследованиями показано, что в возникновении лимфо- и миелопролиферативных заболеваний определенное значение имеет иммунодефицит. С другой стороны, вирусная инфекция может влиять на развитие миело- и лимфодисплазий опосредованно, путем индукции дисбаланса онкогенов/антионкогенов, которые, как известно, контролируют нормальный клеточный рост, метаболизм и ответ на митогенные стимулы. В этом плане, активация онкогенов и/или инактивация антионкогенов приводит к нарушению баланса между пролиферацией и дифференцировкой клетки и служит основой ее злокачественной трансформации. В большинстве случаев для инициации опухолевого роста необходима активация двух и более онкогенов в сочетании с нарушением функции антионкогенов. Данное диссертационное исследование, в определенной степени, служит выполнению задач, определенных постановлением Президента Республики Узбекистан от 28 ноября 2011 г. за №ПП-1652 «О мерах по дальнейшему углублению реформирования системы здравоохранения» Цель исследования заключается в разностороннем исследовании влияния некоторых вирусных инфекций на патогенез онкогематологических заболеваний. Научная новизна исследования: определена роль вирусов герпеса, цитомегаловируса и Эпштейна-Барр в особенностях клинического проявления лейкемии, с предварительным мониторингом региональной распространенности вирусных инфекций среди пациентов с миело- и лимфолейкозами; доказана роль вирусов герпеса, цитомегаловируса и Эпштейна-Барр в развитии лейкогенеза как факторы риска, обусловленна репликацией ДНК вируса использованием геномики клеток хозяина; доказано наличия мутации генов, ответственных за продукцию некоторых важнейших интерлейкинов, обеспечивающих противовирусных иммунитет, что позволит выяснить роль этих мутаций в интенсивности протекания изучаемых вирусных инфекций; доказано полиморфные формы мутации цитокинов IFN-y, TNFa играют вероятную роль в развитии лейкозов; доказано при наличии мутантных формы цитокинов герпевирусные инфекции протекают тяжело. Заключение На основе проведенных исследований по докторской диссертации на тему «Интегративная оценка значимости отдельных факторов в развитии вирусной инфекции при гемобластозах» представлены следующие выводы: 1. Неполноценность иммунной системы онкогематологических больных обусловливает более частую активацию герпесвирусов у них, в сравнении со здоровыми лицами. При этом, среди вирусов семейства Herpesviridae наиболее выраженное повышение характерно для вируса Эпштейна-Барр. 2. При сравнении трех изученных возбудителей герпесвирусной инфекции было обнаружено, что распространенность вируса Эпштейна-Барр имеет больший показатель при поражении лимфоидного ростка, чем при миелолейкозах, тогда как, при поражении клеток миелоидного ряда чаще возникает обострение инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, в сравнении с другими вирусами данного семейства. 3. Выявлен не очень высокий уровень эффективности по классификатору полиморфизма rs 1800629 гена TNFa в качестве самостоятельных генов-кандидатов, при достоверно высоких значениях, и средний уровень эффективности + 874А/Т гена IFNy. 4. По уровню эффективности в качестве самостоятельного маркера данные гены можно расположить в ряд по убыванию TNFa, INFy, CTLA-4, IL 12b, при этом ни один из данных маркеров не является достаточно эффективным в качестве самостоятельного прогностического фактора. 5. Наличие минимум двух генетических маркеров повреждения иммунной системы (гомозиготный рецессивный генотип TNFa, INFy, CTLA-4, IL 12b) у больных служит показанием к проведению ПЦР исследования для диагностики герпесвирусов у пациентов с гемобластозами. В остальных случаях целесообразно проведение иммуноферментного исследования. 6. ЦМВ в острый период имеет выраженное значение для течения ХЛЛ у пациентов с мутацией генов детерминирующих выработку интерлейкина-12. 7. Введение превентивной противовирусной терапии в период подготовки пациента к пересадке стволовых клеток позволяет значимо снизить вероятность возникновения посттрансплантационных вирусных осложнений, обусловленных последствиями проведения кондиционирования. 8. Из исследованных иммуноглобулинов к вирусам семейства Herpesviridae у онкогематологических больных наиболее часто, по сравнению с группой здоровых обследованных, увеличение уровня серологических маркеров активной герпесвирусной инфекции произошло к ВЭБ (в 2,9 раза), затем к ВПГ (в 2,6 раза) и практически не изменилось к ЦМВ. 9. Больные ХМЛ носители IgM к ВЭБ обладают лучшей отвечаемостью на антивирусную терапию, включающую (иммуномодулирующей противоопухолевый препарат), в сравнении с традиционными (стандартной) схемами противовирусного лечения. 10. Наличие у пациентов полиморфизма генов TNFa, INFy, CTLA-4, IL 12b обуславливает более выраженную активизацию герпесвирусной инфекции у больных гемобластозами. 11. Наличие гомозиготного рецессивного наследования генов, ответственных за выработку цитокинов IL12b, TNFa, INFy и CTLA-4, обуславливает картину вирусного поражения у онкогематологических пациентов с убыванием интенсивности в приведенном порядке, т.е. мутации генов IL12b, оказывают наибольшее влияние на выраженность герпесвирусной инфекции. 12. Показатели инфицированное™ ВПГ ЦМВ и ВЭБ не имеют значительных отличий от показателей групп здоровых лиц, в то время как выявление у пациентов маркеров острой фазы инфекции вызванной герпесом I типа чаще выявляется при всех изучаемых видах лейкозов.