Синтез изохинолиновых алкалоидов и их аналогов на основе некоторых карбоновых кислот

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. На сегодняшний день в мире быстрыми темпами развивается выделение высокоэффективных соединений из растений и создание на их основе новых лекарственных средств. Среди таких соединений, выделеных из растений, особое место занимают алкалоиды и их аналоги. Только за последние 10 лет на основе алкалоидов в мире создано более 30 новых высокоэффективных препаратов. В мире синтез новых производных тетрагидроизохинолинов, исследование их биологической активности и разработка на их основе лекарственных препаратов, обладающих фармакологической активностью, является актуальной задачей. Проведение в мире и республике исследований, посвященных разработке лекарственных препаратов, проявляющих противовоспалительную, спазмолитическую, болеутоляющую, противошоковую и противогрибковую активности на основе изохинолина, синтез производных моно- и бис- тетрагидроизохинолиновых алкалоидов и разработка эффективных методов их получения, а также определение структур и свойств современными физико-химическими методами является актуальной задачей. После приобретения независимости Республики осуществлены широкомасштабные мероприятия, уделяя особое внимание развитию научно-исследовательских работ в области создания лекарственных препаратов из местного растительного сырья и обеспечению национального фармацевтического рынка отечественными препаратами. Разработанные мероприятия, направленные на организацию производства конкурентоспособных препаратов из местного сырья и органического синтеза, дали существенные результаты. Необходимо отметить, что разработке новых методов синтеза производных тетрагидроизохинолина, изучению особенностей их структур, а также созданию новых биологически активных веществ, содержащих фармакофорные группы наряду с тетрагидроизохинолином, не уделено должного внимания. В Стратегии действия по дальнейшему развитию Республики Узбекистан1, намечены задачи по «развития фармацевтической промышленности по обеспечению населения качественными, безопасными и дешевыми лекарственными средствами». Для решения этих задач особое значение имеет синтез новых производных тетрагидроизохинолина, определение их биологической активности и получение на их основе лекарственных препаратов, проявляющих фармакологическую активность. Данное диссертационное исследование в определенной степени служит выполнению задач, предусмотренных Постановлениями Президента Республики Узбекистан ПП-416 от 14 июля 2006 г. «О мерах по поддержке отечественных производителей лекарственных средств и изделий медицинского назначения», ПП-1442 от 15 декабря 2010 г. «О приоритетах развития промышленности Республики Узбекистан в 2011-2015 годах», ПП-2647 от 31 октября 2016 г. «О мерах по дальнейшему улучшению обеспечения населения лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения» и №УП-4947 от 07 февраля 2017 г. «Стратегия действий по пяти приоритетным направлениям развития Республики Узбекистан в 2017-2021 годах», а также других нормативно-правовых документах, принятых в данной сфере. Целью исследования является разработка методов синтеза новых моно-и бис-молекулярных тетрагидроизохинолинов, а также определение физико-химических свойств. Научная новизна исследования заключается в следующем: разработано новая методика получения моно- и бис- производных замещенных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов на основе гомовератриламина и ряда кислот, включающих целенаправленный синтез новых биологически активных соединений: впервые синтезировано 32 новых производных соединений на основе взаимодействия гомовератриламина с рядом одноосновных кислот (С?:о-С22:о, С181 А9 цис и транс жирные кислоты, 3-индолилуксусная, гликолевая кислота и о-, м-, п- пиридиновые кислоты); выявлено образования необычного трехциклического продукта - азири-дин-борана в реакции с гликолевой кислотой; доказано получению одного пятициклического производного в реакции Манниха и Крейга протекающей между 6,7-диметокси-1-(1Н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина и формалином; впервые разработаны новые методы синтеза бис-изохинолинового производного на основе природной изатроповой кислоты и алкалоида коридал-дина. Заключение 1. Впервые осуществлен синтез новых тетрагидроизохинолинов на основе взаимодействия гомовератриламина с некоторыми одноосновными (С70-Сг2:о, С181 Л9 цис, транс, пиридиновыми и индолуксусной) кислотами, предложены препаративная методика их синтеза. 2. Впервые обнаружен необычный продукт азиридин-боран в синтезе тетрагидроизохинолина с гликолевой кислотой, структура которого установлена методами ИК-, ПМР-спектроскопией и РСА, и доказано, что полученный продукт новый и в литературе не встречается. 3. Предложены новый метод синтеза 2,2’-окси-бис[1Ч-(3,4-диметоксифенил)-ацетамида и алкалоида коридалдина. 4. Обнаружено, что метилирование по Крейгу и реакция по Манниху 6,7-диметокси-1 -(1 Н-индол-З-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина с формалином идет с образованием одного нового пятициклического производного. 5. На основе природной изатроповой кислоты впервые получен продукт, содержаещий два изохинолиновых фрагмента и предложена методика его синтеза. 6. Методом функциональной плотности определены энергии активации и константы скоростей конденсации и циклизации реакций, а также оценено соответствие экспериментально полученных и расчетных ИК-спектров син-тезерованных веществ. Предложены закономерности и выявлены оптимальные условия для разделения продуктов реакций методом ВЭЖХ. 7. В результате проведенных исследований синтезировано 37 соединений, в том числе показано, что 1 -гексил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизо-хинолин обладает цитотоксической, противогрибковой и гипоосмолярной активностью.