Молекулярно-генетические основы клинического полиморфизма болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. Болезнь Паркинсона и вторичный паркинсонизм являются актульнейшей проблемой неврологии, и на сегодняшний день входят в число четырех наиболее частых нсйродсгснсративных заболеваний у пожилых людей. Этой патологии подвержены в среднем от 120 до 180 человек на 100 000 населения во веем мире. Среди всех форм синдрома паркинсонизма болезнь Паркинсона (БП) и сосудистый паркинсонизм (СП) являются самыми распространенными формами, их удельный все от всех случаев паркинсонизма составляет соответственно 75-80% и 2,1-7%. Социальное значение проблемы паркинсонизма определяется повышением частоты встречаемости и ростом заболеваемости, прогрессирующим течением, недостаточной эффективностью терапии. Вследствие этого регистрируется значительное снижение качества жизни и высокая инвалидизация больных. «Вероятность манифестации раннего паркинсонизма в такой ситуации особенно возрастает у лиц-носителей неблагоприятных аллельных вариантов «предрасполагающих» генов»1. Отмечается высокая вариабельность частоты встречаемости полиморфизмов генов-кандидатов в развитии БП у представителей разных популяций. За годы независимости в нашей стране были приняты масштабные целевые меры по улучшению качества медицинских услуг, оказываемых населению, внедрены и получены положительные результаты при применении современных моделей эффективного лечения заболеваний. Своевременное выявление неврологических заболеваний и осуществление лечебных мероприятий среди населения среднего и пожилого возраста способствовало улучшению качества диагностики; оптимизации принципов патогенетического лечения и профилактики развития тяжелых осложнений. Сегодня в целях снижения показателей заболеваемости и повышения продолжительности жизни населения в республике необходимо «дальнейшее развитие и совершенствование системы медико-социальной помощи пенсионерам, инвалидам, одиноким престарелым и другим уязвимым категориям населения для обеспечения их полноценной жизнедеятельности»2. На мировом уровне, важное значение имеет проведение научных исследований по определению роли молекулярно-генетических и средовых факторов в развитии различных форм и течения паркинсонизма; определению молекулярно-генетических основ болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма в различных этнических группах, в целях разработки мер профилактики их развития и лечения; оптимизации профилактики развития и терапии моторных и немоторных флуктуаций и дискинезий при данной патологии. Данное диссертационное исследование в определенной степени служит выполнению задач, определенных Постановлением Президента Республики Узбекистан «О мерах по дальнейшему углублению реформирования системы здравоохранения» от 28 ноября 2011г. за № ПП-1652; «О мерах по дальнейшему развитию специализированной медицинской помощи населению Республики Узбекистан на 2017-2021 годы» от 20 июня 2017 г. за № ПП-3071, а также в других нормативно-правовых документах, принятых в данной сфере. Целью исследования является определение клинических и дифференциально-диагностических особенностей болезни Паркинсона и сосудистого паркинсонизма у лиц узбекской национальности, а также роли генетического полиморфизма в развитии их различных клинических вариантов. Научная новизна исследования заключается в следующем: впервые установлено, что мутация Ala53Thr в гене PARK.1 и мутация Т240М в гене PARK.2 не являются факторами риска развития болезни Паркинсона и сосудистого паркинсонизма у лиц узбекской национальности; впервые доказана высокая диагностическая значимость гетерозиготного носительства мутации G2019S в гене LRRK.2 при БП у лиц узбекской национальности и высокая ассоциативная связь мутации G2019S в гене LRRK2 со смешанной формой заболевания, с высокой эффективностью дофаминэргичсской терапии; впервые доказана высокая частота генотипа 0/0 гена GSTM1 и генотипа 0/0 гена GSTT1 и их комбинаций у пациентов с БП узбекской национальности, а также достоверно более ранний дебют заболевания, преобладание смешанной формы и быстрый темп прогрессирования заболевания в группе больных с «нулевыми» генотипами по сравнению с больными БП без мутаций в этих генах; впервые доказана прогностическая значимость определения у лиц узбекской национальности с БП мутации С282Т гена Nat2 и её роль в развитии акинстико-ригидной формы заболевания и быстрых темпов прогрессирования; доказано, что неблагоприятные факторы среды представляют собой факторы риска раннего дебюта, развития быстрых темпов прогрессирования и развернутых форм БП; доказана диагностическая значимость проведения комплексной клинико-неврологической и молекулярно-генетической дифференциально-диагностической оценки болезни Паркинсона и сосудистого паркинсонизма у лиц узбекской национальности; определены клинические признаки и взаимозависимость моторных и нсмоторных флуктуаций на поздних стадиях болезни Паркинсона. Заключение На основании проведенных исследований по докторской диссертации на тему «Молекулярно-генетические основы клинического полиморфизма болезни Паркинсона и синдрома паркинсонизма» представлены следующие выводы: 1. Мутации Ala53Thr в гене PARK.1 и Т240М в гене PARK2 у лиц узбекской национальности не ассоциированы с БП и СП. 2. Частота мутации G2019S в гене LRRK2 составляет 5,5% в общей группе обследованных с паркинсонизмом: СП - 1,6% и БП - 7,1%. Среди больных со спорадической формой БП - 5,7%, аутосомно-доминантных случаев заболевания - 17,6%. Мутация G2019S в гене LRRK2 ассоциирована со смешанной формой заболевания и высокой эффективностью лсводопатсрапии. 3. У больных паркинсонизмом повышены частоты генотипа 0/0 гена GSTM1 и генотипа 0/0 гена GSTT1, а также их комбинаций. Распределение генотипа 0/0 гена GSTT1 и GSTM1 при БП и СП при сравнении с группой контроля достоверно различается только при БП, и для которого характерны более ранний дебют, быстрый темп прогрессирования заболевания, преобладание развернутой - смешанной формы. 4. Гомозиготность по мутантному аллелю полиморфизма С282Т гена Nat2 ассоциирована с БП в целом, а также с его акинетико ригидной формой и быстрым темпом прогрессирования. Частота встречаемости различных генотипов полиморфизма С282Т гена Nat2 при сравнении СП и группы контроля не достоверна. 5. Болезнь Паркинсона и в особенности ее развернутые формы, быстрый темп прогрессирования, чаще наблюдаются и более тяжело протекают у жителей села, чем города. 6. Значимыми факторами риска развития БП являются контакт с пестицидами, употребление воды из открытых водоёмов, работа в химической промышленности. 7. Выявление группы повышенного риска развития БП -сельскохозяйственные работники, работники химической промышленности, сельские жители - и проведение в ней целенаправленных клинико-диагностических, превентивных мероприятий повышает эффективность профилактики, улучшает прогноз и исход заболевания. 8. БП и СП по этиопатогенезу, течению, дебюту заболевания, клиническим проявлениям, выраженности вегетативных, психоэмоциональных и когнитивных нарушений в нашем регионе резко отличаются друг от друга. Установлено, что БП характеризуется дебютом заболевания в среднем возрасте, преобладанием одностороннего начала, умеренных темпов прогрессирования, смешанной формы, более частым развитием и выраженностью вегетативных, аффективных расстройств. СП отличается более поздним дебютом развития (пожилой возраст), симметричным началом, превалированием быстрых темпов прогрессирования, акинетико-ригидной формы, ранним развитием постуральной неустойчивости, ранними когнитивными нарушениями. 9. Применение на ранних стадиях заболевания в схеме лечения БП амантадин сульфата значительно улучшает двигательную активность, отдаляет сроки появления моторных и нсмоторных флуктуаций и дискинезий, а назначение его на поздних стадиях БП уменьшает степень их выраженности.