Новый подход к диагностике и лечению дисфункции эндотелия при недифференцированной дисплазии соединительной ткани

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. На сегодняшний день в мире, наблюдается рост заболеваемости пролапса митрального клапана (ПМК) в структуре патологии сердечно-сосудистой системы (ССС). Данная патология среди молодежи в ряде случаев приводит к ограничению профессионального выбора и непригодности к военной службе. Частота развития осложнений таких, как ишемический инсульт при ПМК составляет 2-5%, транзиторные ишемические атаки выявляются у 20%, частота внезапной смерти составляет 0,2%. Первичный ПМК является одним из клинических проявлений недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ) и его встречаемость составляет 20%. В нашей стране с целью повышения качества медицинской помощи населению за годы независимости была реализована программа преобразования системы здравоохранения и внедрено широкомасштабное использование новейших методов диагностики. Так, эффективное медицинское обслуживание детей и подростков обеспечило своевременное выявление, раннюю диагностику, лечение и профилактику возможных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани. По данным Министерство здравоохранения рождаемость детей с врожденными пороками уменьшилось 1,3 раза и детская смертность в 3,1 раз. В мире среди молодых с целью повышения эффективности ранней диагностики, лечения и профилактики возможных осложнений недифференцированной дисплазии соединительной ткани были проведены многочисленные научные исследования, в том числе обоснование формирования и течения диспластических изменений у лиц подросткового и молодого возраста; усовершенствование системы ранней диагностики; оценка состояния коллогено-оброзования и эндотелиальной функции; в особенности нарушения ритма сердца и центральной гемодинамики; разработка современных методов лечения и профилактики возможных осложнений в свете современных требований. Вместе с тем, на сегодняшний день отсутствует диагностический алгоритм, который включил бы в себя наиболее информативные методы исследования и определял бы порядок взаимодействия и очередности работы врачей различных специальностей при НДСТ. Данное диссертационное исследование в определенной степени служит решению задач, предусмотренных в Постановлениях Президента Республики Узбекистан №ПП-2133 от 19 февраля 2014 года «О государственной программе «Год здорового ребёнка» и № ПП-1652 от 28 ноября 2011 года «О мерах по дальнейшему углублению реформирования системы здравоохранения», а также в других нормативных документах, принятых в данной сфере. Цель исследования заключается в усовершенствование методов диагностики, лечения и профилактики осложнений дисфункции эндотелия у больных недифференцированной дисплазии соединительной ткани с пролапсом митрального клапана. Научная новизна исследования заключается в следующем: обоснованна патофизиологическая роль НДСТ в прогрессировании ПМК, особенности изменений электрической проводимости и ритма сердца, внутрисердечной гемодинамики, а также установлена связь степени выраженности внешних и внутренних фенов НДСТ и регургитации митральных клапанов; доказаны молекулярные механизмы, лежащие в основе дисплазии соединительной ткани: роль нарушения концентрации ионов магния, обмена коллагена, активности металлопротеиназ и их ингибиторов; показана ведущая роль дисфункции эндотелия у пациентов НДСТ с ПМК в формировании нарушений сердечной гемодинамики и функциональной активности кардиомиоцитов: дисбаланс проангиогенных и антиангиогенных факторов, выраженность изменения которых соответствовала степени нарушения сердечной функции и гемодинамики; впервые установлена эффективность лечебно-профилактического применения магний содержащих препаратов и L-аргинина в коррекции дисфункции эндотелия и нарушении обмена коллагена, что проявлялось улучшением показателей сердечной гемодинамики, проводимости и ритма сердца, обусловливая уменьшение клинических проявлений заболевания; разработан алгоритм обследования с целью выявления НДСТ с ПМК, а также лечебно-профилактический алгоритм в зависимости от тяжести заболевания, содержания ионов магния, нарушений ангиогенеза и степени ДЭ. Выводы 1. Степень выраженности ПМК у пациентов с НДСТ в большинстве случаев связана с частотой встречаемости и количеством сочетаний внешних и внутренних фенов дисплазии соединительной ткани. 2. Изменения показателей внутрисердечной гемодинамики наблюдаются у 42,8% пациентов ПМК со 2-й степенью регургитации и характеризиру-ются объемной перегрузкой левых отделов сердца, проявляющиеся увеличением индексов конечного диастолического объема и ударного объема. 3. У пациентов с дисплазией соединительной ткани выявлено нарушение ритма сердца: синусовые аритмии встречается в 5%, синусовые бради- и тахикардии в 3% и 14,2%, нарушения миграции водителя ритма в 25%, экстрасистолии в 12%, изменения конечной части желудочкового комплекса в 16% случаях. Наличие нарушения ритма сердца ассоциируется с нарушениями внутрисердечной гемодинамики и объемом митральной регургитации. 4. Механизм нарушения сердечной гемодинамики у пациентов НДСТ с ПМК связан с неадекватной выработкой эндотелием антиангиогенных факторов, что приводит к снижению компенсаторных механизмов релаксации, определяя снижение индекса реактивности и риск развития гипертензивных состояний, особенно при физической нагрузке. В основе развития таких изменений лежит повышение содержания VEGF и VEGF-R2 в сыворотке крови, определяя риск стимуляции ангиогенеза. 5. У пациентов НДСТ с ПМК выявлен дисбаланс в системе оксида азота, проявляющийся гиперэкспрессией iNOS и накоплением пероксинитрита, угнетением активности eNOS. Он обусловлен угнетением активности СОД, что приводит к повышению содержания ЭТ-1. Дисфункция эндотелия ассоциируется с глубиной пролабирования митральных створок и наличием миксоматозной дегенерации створок. 6. У пациентов НДСТ с ПМК выявлено снижение уровня магния в крови, активизация гиалуронидазы, металлопротеиназ ММР-2 и ММР-9, на фоне снижения уровня ингибиторов ТИМР-1 и ТИМР-2. Это способствует повышенному распаду компонентов ЭЦМ с увеличением уровня ГАГ и оксипролина в сыворотке крови больных. 7. На основе полученных данных разработан алгоритм прогнозирования НДСТ, основанный на определении уровня магния и активности ММР, для стратификации ПМК - Эхо-мониторирование с определением уровня VEGF и VEGF-R2, активности eNOS и ЭТ-1. 8. Для профилактики и лечения НДСТ с ПМК целесообразно длительное назначение магнерота и тивортина. Они восстанавливают баланс магния в организме, замедляют распад экстрацеллюлярного матрикса. Такие положительные сдвиги приводят к регрессу клинических симптомов и ЭКГ-изменений, сердечной гемодинамики и эндотелийзависимой вазодилятации, особенно при комплексном их использовании. 9. Применение магнерота у пациентов НДСТ с ПМК приводит к некоторому снижению высокого уровня VEGF,VEGF-R2 и ЭТ-1, слабо корригирует с показателями системы оксида азота. Включение дополнительно ти-вортина в большей степени восстанавливает функцию эндотелия.