Оптимизация патогенетической терапии неалкогольной жировой болезни печени с учетом метаболических, генетических и функциональных изменений

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. Являясь одним из тяжелых заболеваний в гепатологии, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) поражает большую часть трудоспособного населения и представляет серьезную проблему для системы здравоохранения1. Данные мировой статистики показывают, что почти у 15-25% больных НАЖБП (около 3-5% от общей популяции) выявляется неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), прогрессирующий до цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). С первых лет независимости республики Узбекистан полностью перестроена система оказания медицинской помощи населению, в частности, в медицинскую практику внедряются современные эффективные методы диагностики и лечения заболеваний печени, что привело к уменьшению распространения заболевания среди различных слоев населения. В результате проведения мероприятий «достигнуты положительные эффекты в ранней диагностике и профилактике вирусных, токсических, аутоиммунных и метаболических заболеваний печени, в результате чего уменьшилась приверженность больных к постоянной регулярной терапии». В мире проводятся научные исследования на создание фундаментальных основ изучения общих и специфических механизмов развития метаболических заболеваний печени, в том числе генетических, разработку мероприятий по профилактике заболеваний, ранних методов диагностики и эффективных способов лечения. Проведенные в различных регионах многоцентровые исследования показали, что традиционные методы определения наследования НАЖБП имеют неоднозначные результаты, что диктовало необходимость проведения генно-молекулярных исследований для более конкретного выделения независимых генетических факторов риска. Одним из кандидатных генов, вовлечённых в патогенез НАЖБП, является ген PNPLA3. К настоящему времени имеются данные, что PNPLA3/148M является независимым генетическим предиктором прогрессирующего течения НАЖБП, почти в 3,3 раза превосходящим контрольную группу, и доказано участие данного гена в формировании цирроза печени и трансформации в ГЦК независимо от внешних факторов (ожирения, употребления алкоголя). Данное диссертационное исследование в определённой степени служит выполнению задач, предусмотренных Постановлением Президента Республики Узбекистан №ПП-3923 «Об основных направлениях дальнейшего углубления реформ и реализации государственной программы развития здравоохранения» от 19 сентября 2007 г. и Постановлением Президента Республики Узбекистан №ПП-1652 «О мерах по дальнейшему углублению реформирования системы здравоохранения» от 28 ноября 2011 г., а также других нормативно-правовых документов, принятых в данной сфере. Цель исследования: оптимизация терапии больных НАЖБП узбекской национальности с использованием лигнинового энтеросорбента и пентоксифиллина в зависимости от частоты патологических аллелей гена PNPLA3. Научная новизна диссертационного исследования заключается в следующем: впервые выявлено, что патологический гомозиготный GG полиморфизм гена PNPLA3 определяется у больных НАЖБП узбекской национальности; определена оценка клинических проявлений, метаболических расстройств у больных НАЖБП - носителей различных генотипов полиморфных маркёров G/Т гена PNPLA3; у больных НАЖБП узбекской национальности доказана корреляционная зависимость показателей процессов желчеобразования, коллоидно-солюбизационных свойств желчи, энтерогепатической рециркуляции ЖК и процессов их фекальной экскреции от носительства различных генотипов полиморфных маркёров G/Т гена PNPLA3; выявлены положительные корреляционные взаимосвязи между степенью выраженности дисбиотических изменений микрофлоры толстого кишечника и степенью цитолитических, холестатических процессов в гепатоцитах у больных с НАЖБП в зависимости от полиморфизма гена PNPLA 3; доказана целесообразность комплексного применения лигнинового энтеросорбента и пентоксифиллина для коррекции синдрома дисбиоза, эндотоксемии и воспалительных процессов в гепатоцитах у больных НАСГ, носителей аллели G гена PNPLA 3. Заключение 1. Риск развития НАЖБП у лиц узбекской национальности связан с носительством аллели G полиморфного маркера GG гена PNPLA3. Аллель С полиморфного маркера G/С гена PNPLA3, напротив, ассоциирована с пониженным риском развития НАЖБП. 2. У больных НАЖБП степень выраженности цитолитических и холестатических поражений печени прямо пропорциональна степени дисбиотических изменений в толстом и тонком кишечнике, активности провоспалительных цитокинов, эндогенной дисфункции и эндотоксемии. 3. Дисбиотические нарушения в толстом кишечнике больных НАЖБП в виде снижения количества факультативной и увеличения условно-патогенной микрофлоры, развития СИБР создают дефицит ЖК, вследствие их фекальной экскреции, что создает повышенную функциональную нагрузку на гепатоциты. 4. Использование стандартной базисной терапии у больных НАСГ, носителей патологической аллели G гена PNPLA3, не способствует достоверной коррекции воспалительных процессов в печени, нормализации нарушенных показателей кишечной микрофлоры, процессов эндотоксемии и энтерогепатической рециркуляции ЖК. 5. Включение в комплекс базисной терапии больных НАСГ, с патологическим полиморфизмом гена PNPLA3, лигнинового энтеросорбента позволяет достоверно нормализовать процессы дисбиоза толстого и тонкого кишечника, а также снизить потери ЖК фекальной экскрецией. 6. Применение пентоксифиллина в комплексе терапии больных НАСГ, носителей аллели G полиморфизма гена PNPLA3, позволяет купировать воспалительные процессы в гепатоцитах снижением активности провоспалительных цитокинов, эндогенной дисфункции и процессов эндотоксемии.