Ранняя диагностика и профилактика патологии шейки матки у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. Среди женщин репродуктивного возраста во всем мире важнейшей формой патологии является рак шейки матки (РШМ), причем частота осложнений и смертность от РШМ достигают 75%. По прогнозам ВОЗ, к 2020 гг. количество раковых заболеваний у женщин в мире возрастет до 20 млн случаев, в том числе со смертельным исходом - от 6 до 12 млн1. Максимальная заболеваемость, РШМ отмечается в возрасте 65-69 лет и составляет 68,7 случая на 100000 женщин; в 20-25% случаев заболевание диагностируют в репродуктивном возрасте, в 5% - у больных моложе 40 лет. Считается, что основными причинами развития РШМ являются вирус папилломы человека и гиперэстрогене-мия1. В годы независимости в стране сфера здравоохранения коренным образом обновилась, на сегодняшный день актуальной проблемой медицины является обращение особого внимания на раннюю диагностику заболеваний и снижение их осложнений. В этом плане выполнены широкоплановые программные мероприятия. Несмотря на выявление факторов, приводящих к развитию онкологических заболеваний у женщин репродуктивного возраста, их системного лечения при помощи современной аппаратуры за последние десять лет наблюдается увеличение рака шейки матки на 12%, гиперпластических процессов эндометрия - до 8%. Определение различных инфекций и вируса папилломы человека на уровне первичного звена и осуществление их профилактики требует необходимости организации филиалов скрининговых центров, и проведения ранних широкомасштабных скрининговых мероприятий у женщин репродуктивного возраста Для повышения эффективности мероприятий по ранней диагностике, лечению и профилактике ГПЭ и РШМ в мире проводится широкий круг научных исследований, направленных на изучение фундаментальных основ механизма злокачественного перерождения эндометрия, разработку и усовершенствование методов ранней диагностики и лечения больных с ГПЭ и РШМ, выявление и снижение вероятности воздействия факторов риска этих патологий. Проводится разработка оптимальных схем скрининговых мероприятий среди женщин репродуктивного возраста. Большое внимание уделяется вопросам профилактики новообразований шейки матки, в частности, обоснованию необходимости прививок среди девочек-подростков, а также предупреждению раннего начала половой жизни как фактора риска ГПЭ и РШМ. Разрабатываются комплексные схемы профилактической работы среди женщин, направленные на улучшение качества их жизни и профилактику заболеваний с момента рождения до пожилого возраста. Данное диссертационное исследование в определенной степени служит решению задач, предусмотренных Постановлением Президента Республики Узбекистан № ПП-2133 от 19 февраля 2014 г «Год здорового ребенка» и № ПП-1652 «О мерах по дальнейшему углублению реформирования системы здравоохранения» от 28 ноября 2011 г., Постановлением Президента Республики Узбекистан за № 2866 от 04 апреля 2017 года предусмотрен подъём качества профилактических мероприятий, диагностических и лечебных процедур до уровня международных стандартов, а также в других нормативноправовых документах, принятых в данной сфере. Целью исследования явилось совершенствование диагностических и прогностических критериев ведения женщин с патологией шейки матки и гиперпластическими процессами эндометрия. Научная новизна исследования заключается в следующем: доказаны отличия между популяционной выборкой и группами больных с гиперплазией эндометрия и патологией шейки матки по частотам аллельных и генотипических вариантов изученных генов ТР53, TNF-a и их ассоциации; доказана роль сочетания двух полиморфизмов генов rs 1042522 ТР53 и rs 1800629 TNF-a в развитии и течении гиперпластических процессов эндометрия и в 3-4-кратном достоверном увеличении риска возникновения интраэпителиальных неоплазий шейки матки (%2=6.6; Р=0,01; OR=3,4; 95% CI 1,278,9,083); установлена роль экспрессии про- и антиапоптотических белков р53 и bcl-2 в формировании гиперпластических и неопластических процессов при их сочетании; доказана роль дисфункции эндотелия, проявляющаяся увеличением уровня оксида азота и его радикалов, содержания эндотелина (ЭТ-1), фактора роста сосудов (VEGF) и активности металлопротеиназ в развитии патологии шейки матки и гиперплазии эндометрия; предложен алгоритм дифференциальной диагностики и ведения пациенток с гиперпластическими и неопластическими процессами в эндометрии и эндоцервиксе, разработана шкала градации клинических, инструментальных, цитологических и биохимических показателей женщин в зависимости от патологии, ведения таких пациентов в амбулаторных условиях, основных принципов лечения и диспансеризации. Заключение На основе проведенных исследований по докторской диссертации на тему: «Ранняя диагностика и профилактика патологии шейки матки у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия» могут быть сделаны следующие выводы: 1. У женщин с патологическим результатом цитологического мазка, а также при гиперплазии эндометрия глубоко нарушается структура покровного эпителия; развивается предраковое и раковое состояние. Интраэпителиальные поражения шейки матки у женщин с патологией шейки матки и ее сочетания с гиперпластическими процессами в эндометрии выявляются с высокой достоверностью при цитологическом (у 69 и 38% пациенток) и гистологическом (у 29,4 и 14,1%) исследованиях. 2. Влияние эстрогенов на клетки зоны трансформации у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия проявляется пролиферацией железистого эпителия псевдожелез (его многослойность, гиперхромность ядер, менее дифференцированная цитоплазма, разветвленность желез и др.), что усиливает агрессию ВПЧ. При персистирующей инфекции, вызываемой ВПЧ, и под воздействием ко-факторов клетки многослойного эпителия в зоне трансформации патологически изменяются, и возникает предраковое состояние. 3. Значительное повышение частоты встречаемости (от нормы) гетерозиготного генотипа у пациенток с CIN подтверждает ассоциированность G/A генотипа полиморфизма rs 1800629 гена ключевого провоспалительного цитокина иммунной системы TNF-a с высоким риском формирования CIN (OR=2,95). В группе женщин с ГПЭ риск развития патологии при наличии данного «мутантного» генотипа увеличивается более чем в 4 раза. 4. Изучение сочетания двух полиморфизмов показало, что межгенное взаимодействие полиморфных локусов rs 1042522 ТР53 и rs 1800629 TNF-a достоверно детерминирует развитие и течение гиперпластических процессов эндометрия. Наличие в генотипе комбинации неблагоприятных генотипов генов детерминантов rs 1042522 ТР53 и rs 1800629 TNF-a ассоциируется с 3-4-кратным достоверным увеличением риска возникновения интраэпителиальных неоплазий шейки матки (z2=6,6; Р=0,01; OR=3,4; 95% CI 1,278, 9,083). 5. У пациенток с гиперплазией эндометрия и, особенно, ее сочетание с патологией шейки матки выявлена экспрессия белков р53 и bcl-2. Их высокая диагностическая информативность у пациенток с патологией шейки матки и гиперпластическими процессами (повышение до 0,90±0,04 и 6,0±0,36 пг/мл), позволяет рекомендовать их в качестве дополнительного метода прогнозирования исхода гиперплазии (повышение до 0,82±0,04 и 5,11±0,36 пг/мл). 6. При патологии шейки матки и гиперплазии эндометрия развивается дисфункция эпителия, проявляющаяся повышением уровня оксида азота и его радикалов, вследствие экспрессии iNOS, содержания эндотелина-1 и фактора роста сосудов, особенно при сочетании обеих патологий (увеличение в до 1,001 ±0,013 пг/мл и 166,29±0,97 пг/мл). Она определяет более раннюю трансформацию гиперпластических процессов в неопластические, отрицательно влияя на клиническое течение заболеваний. 7. Дисфункциональные маточные кровотечения, развивающиеся при гиперплазии эндометрия, наряду с другими факторами, связаны с локальной экспрессией металлопротеиназ экстрацеллюлярного матрикса на фоне угнетения выработки их ингибиторов. Выявленный дисбаланс коррелирует с высоким уровнем фактора роста сосудов, и, в совокупности, усиливает неоангиогенез. 8. Разработан алгоритм обследования, дифференциальной диагностики и прогнозирования риска развития неопластических процессов при наличии ко-факторов у больных с гиперпластическими процессами, схема тактики ведения таких больных. На основании предложенных градаций можно прогнозировать риск развития ГПЭ и патологии шейки матки.