Сравнительное изучение гепатоканцерогенеза и гемобластозов: патогенез и экспериментальная терапия рекомбинантным интерлейкином - 2

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. Развитие злокачественных опухолей среди населения земного шара во многом связано с такими факторами, как хроническое курение табачных изделий, использование различных пищевых добавок и консервантов, стрессы, рентгеновское облучение, а также с неблагоприятным воздействием других внешних факторов, доля которых составляет 85% всех отрицательных воздействий. «В мире приблизительно 6 миллионов человек болеют злокачественными новообразованиями (ЗНО); от гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) ежегодно погибает свыше 1 миллиона человек, частота лейкоза составляет 13,2 случая на 100.000 населения, в 60% случаев ЗНО являются причиной потери трудоспособности и инвалидизаций»1. С первых лет независимости республики Узбекистан полностью перестроена система оказания медицинской помощи населению, в частности, в медицинскую практику внедряются современные эффективные методы диагностики и лечения злокачественных новообразований, что привело к уменьшению распространения среди различных слоев населения онкологических заболеваний. Внедрение в клиническую практику широкомасштабных мероприятий по раннему выявлению неопластических процессов, внедрению эффективных методов лечения и снижению токсического воздействия полихимиотерапии при лечении злокачественных заболеваний способствовало «удлинению продолжительности жизни больных на 3-5 лет»“. В мире проводятся научные исследования, направленные на создание фундаментальных основ изучения общих и специфических молекулярных механизмов злокачественного перерождения; на разработку мероприятий по профилактике злокачественных новообразаований; ранних методов диагностики и эффективных способов лечения больных с опухолями. Выясняются механизмы ответной реакции злокачественных клеток на внешние воздействия в виде пролиферации, апоптоза, изменения функциональной активности. Проводится разработка критериев объективной оценки пролиферативной активности злокачественных клеток и активности ферментов антиоксидантной защиты; обоснование факторов, определяющих показатели летальности от злокачественных новообразований; приобретает особую значимость совершенствование консервативных методов лечения опухолей; внедрение иммунокорректоров широкого спектра действия в комплекс лечебных мероприятий в отношении злокачественных опухолей; оптимизация тактики лечения, снижение побочных действий химических лекарственных средств и повышение эффективности лечения. Данное диссертационное исследование в определенной степени служит решению задач, предусмотренных Постановлением Президента Республики Узбекистан №ПП-1652 от 28 ноября 2011 года «О мерах по дальнейшему углублению реформирования системы здравоохранения», а также других нормативно-правовых документов, принятых в данной сфере. Цель исследования: выявление специфических особенностей молекулярных механизмов неопластического перерождения (на примере гепатокаи-цсрогенеза и лейкемии) и изыскание новых, более совершенных способов их лечения. Научная новизна исследования: установлены значимость уровня оксида азота, интенсификации ПОЛ, гиперпродукции цитокинов при неопластических перерождениях на моделях гепатоканцерогенеза и лейкемии; доказана роль оксида азота в развитии неопластических процессов: содержание L-аргинина, конечных продуктов оксида азота и пероксинитрита изменяется в зависимости от стадии канцерогенеза, определяя условия для прогрессирования и метастазирования; установлена зависимость выраженности гиперлипопероксидации и снижения активности ферментов антиоксидантной защиты в гомогенате печени и сыворотке крови экспериментальных животных от стадии канцерогенеза; доказана экспрессия цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-а при канцерогенезе по мере прогрессирования неопластического процесса, особенно при лейкемии; обосновано включение ронколейкина в повышении противоопухолевого действия цитостатиков при гепатоканцерогенезе и лейкемии, уменьшении общетоксического действия доксорубицина и гидреа. Выводы На основе проведенных исследований по докторской диссертации на тему «Сравнительное изучение гепатоканцерогенеза и гемобластозов: патогенез и экспериментальная терапия рекомбинантным интерлейкином 2» могут быть сделаны следующие выводы: 1. В ранние сроки гепатоканцерогенеза выявляются гипертрофированные многоядерные клетки с бледно-окрашенной цитоплазмой и признаками клеточного атипизма. Очаги гепатоцеллюлярного рака развивались через 5 месяцев; к концу эксперимента выявлены явные признаки озлокачествления с разрастанием очагов гепатоцеллюлярной карциномы и гиперваскуляризации паренхимы. 2. В ранние сроки введения в организм экспериментальных животных малых доз бензола в основном выявляются признаки лейкемоидной реакции; к концу 5 месяца у 1/3 крыс развиваются признаки хронического миело- (повышение миелобластов в клетках костного мозга и периферической крови) и лимфопролиферативного (увеличение количества лимфобластов) процессов, а через 8 месяцев число животных с лейкемией возрастало до 86,4%. 3. Через 3 и 4 месяца от начала введения ДЭНА или бензола в организм животных наблюдалось снижение L-аргинина и повышение NCb как фон для обеспечения процессов инициации, через 5-7 месяцев наблюдается уменьшение первого и увеличение второго показателя, что направлено на прогрессирование неопластических процессов (особенно при ДЭНА-канцерогенезе); к концу эксперимента как фон для усиления ангиогенеза и метастазирования в обеих моделях эксперимента вновь отмечается активация системы L-аргинин-окись азота. 4. При ДЭНА-индуцированном канцерогенезе через 3-4 мес. установлено прогрессирующее повышение уровня МДА в плазме, через 3-5 мес. - в гомогенате печени, что связано с инициированием неопластического процесса. В дальнейшем уровень МДА постепенно снижался, особенно, к концу эксперимента, вследствие формирования крупных очагов опухолей. Такая же направленность изменений отмечена и в сыворотке крови крыс с индуцированной лейкемией, однако она носила несколько менее выраженный характер. 5. В процессе развития гепатоканцерогенеза активность СОД в гомогенате печени возрастала через 3, несколько снижалась через 4, резко активизировалась через 5 и 6 месяцев и существенно ингибировалась в дальнейшем. В эритроцитах крови она была угнетена во все сроки и степень её выраженности совпадала с прогрессированием опухолевого процесса. При хронической бензольной интоксикации активность ферментов антиоксидантной защиты в крови постепенно снижалась по мере прогрессирования миело- и лимфопролиферативных процессов. 6. В динамике гепатоканцерогенеза и хронической лейкемии уровень цитокинов ИЛ-1р и ИЛ-6 возрастал по мере прогрессирования опухолевого процесса. Более выраженно экспрессировался синтез ИЛ-1р. Содержание ФНО-а повышалось до 6 месяцев, а затем прогрессивно снижалось. Наибольшие изменения в содержании цитокинов в сыворотке крови экспериментальных животных отмечены при миело- и лимфопролиферативных процессах. 7. Результаты лечения индуцированной опухоли печени показали, что наиболее позитивные морфологические изменения в ткани печени экспериментальных животных выявлялись под действием комбинации доксорубицина с ронколейкином. В атипичных гепатоцитах гранулы формазана выявлялись лишь в виде пылевидного скопления, свидетельствуя о замедлении прогрессирования гепатоканцерогенеза. 8. Цитостатики, особенно в сочетании с ронколейкином, приводили к стабилизации системы L-аргинин-оксид азота, усилению окислительных и антиокислительных процессов в системе ПОЛ-АОЗ при гепатоканцерогенезе и хронической лейкемии, способствуя цитотоксической гибели мутантных клеток и замедлению прогрессирования опухолевого процесса. 9. Фармакотерапия опухолей доксорубицином при гепатоканцерогенезе и гидреа при лейкемиях увеличивала содержание цитокинов относительно нелеченной группы, комбинация их с ронколейкином - несколько снижала содержание цитокинов, обусловливая активизацию противоопухолевой иммунной защиты. Наибольшие изменения отмечены при ДЭНА-канцерогенезе.