Нарушения функций митохондрий печени при экспериментальном диабете и их коррекция сальвифолином и гликоразмулином

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. В настоящее время заболеваемость сахарным диабетом широко распространена по всему миру, что является одной из серьёзнейших проблем систем здравоохранения всех стран мирового сообщества. По данным Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization. Geneva 2016)' и Всемирной организации диабета (International Diabetes Federation, Brussels 2016): во всём мире зарегистрировано 422 млн. людей, болеющих данным заболеванием. Выделенные из растений биологически активные соединения рассматриваются как перспективные источники при создании эффективных фармакологических препаратов для лечения сахарного диабета. Среди используемых в медицине лекарственных веществ наиболее важными являются соединения растительного происхождения, которые характеризуются высокой физиологической активностью и фармакологическим действием. После обретения независимости нашей Республики проведены широкомасштабные мероприятия по созданию эффективных гипогликемических лекарственных средств из местных растений для профилактики и лечения сахарного диабета, которые позволили достичь определенных результатов в этой области. При этом особенно важно подчеркнуть комплекс мероприятий по профилактике сахарного диабета и гормонального лечения, выделение эффективных антидиабетических природных соединений с целью создания лекарственных средств и выявление механизмов их действия. В настоящее время во всем мире для профилактики и лечения сахарного диабета высоко востребованы вещества растительного происхождения, обладающие гипогликемической активностью. Увеличивается требование к характеристике механизма молекулярного влияния природных соединений, имеющих антидиабетическое свойство и углубленному исследованию их фармакологии. Коррекция нарушений, выявленных в условиях экспериментального диабета с помощью биорегуляторов растительного происхождения, т.е. фармакологическая регуляция клеточного метаболизма и транспорта ионов в митохондриях, является одним из приоритетных направлений медико-биологических задач. Выяснение механизмов патогенеза сахарного диабета на молекулярном, мембранном и клеточном уровнях, поиск новых эффективных природных гипогликемических препаратов и характеристика их фармакологических действий, коррекция митохондриальных нарушений и энергетического дефицита в клетках при сахарном диабете, создание новых лекарственных средств с гипогликемической активностью на основе растительных субстанций являются актуальными задачами. Данное диссертационное исследование в определенной степени служит выполнению задач, предусмотренных в Постановлении Президента Республики Узбекистан №ПП-2647 «О дополнительных мерах по обеспечению внутреннего рынка лекарственными средствами и изделиями медицинского назначения» от 31 октября 2016 года, а также в других нормативно-правовых документах, принятых в данной сфере. Целью исследования является выявление мембранных нарушений митохондрий печени белых крыс в модели сахарного диабета и их коррекция дитерпеноидом сальвифолином и субстанцией гликоразмулином. Научная новизна диссертационного исследования состоит в следующем: впервые выявлены мембраноактивные свойства дитерпенонда сальвифолина и гликоразмулина; в опытах in vitro показано зависимое от концентрации влияние сальвифолина и госситана на ионные каналы и биоэнергетические процессы митохондрий, выделенных из печени здоровых животных; впервые доказаны антиоксидантные свойства дитерпеноида сальвифолина и гликоразмулина, их ингибирующее действие на шРТР, эффективное влияние на активность митоКдтФ-канала и процесс синтеза А ГФ при экспериментальном диабете; выявлено изменение пассивной проницаемости мембран митохондрии печени при экспериментальном диабете и корригирующее влияние сальвифолина и гликоразмулина в этих условиях. выводы 1. Сальвифолин ингибирует Са‘ зависимое открывание тРТР и активность митоКдтф-канала митохондрий печени в опытах in vitro: полумаксимальная ингибирующая концентрация (1С50) дитерпеноида для тРТР равна к 55,2±5,5 мкМ, данный показатель для митоКдтф-канала -59,0±4,7 мкМ. 2. Гликоразмулин ингибирует открытие РТР митохондрий печени (1С50=27,8±1,9 мкг/мл), снижает перекисное окисление липидов митохондрий, индуцированные Fc2/аскорбатом (1С5о=3,1±О,2 мкг/мл) и повышает сопряжение процессов окисления и фосфорилирования в опытах in vitro. 3. При экспериментальном диабете тРТР печени крысы переходит в более открытое состояние, ускоряется ПОЛ в мембранах, повышается пассивная проницаемость внутренних мембран для одно- и двухвалентных катионов. Обнаруженный нами переход РТР митохондрий в открытое состояние в условиях экспериментального диабета может являться одним из механизмов повреждения функции митохондрий, а также клеток при сахарном диабете. 4. Впервые показано, что сальвифолин и гликоразмулин с гипогликемическими активностями оказывают корригирующее действие на дисфункции митохондрий печени крыс в условиях экспериментального диабета. Сальвифолин в дозе 3,5 мг/кг и гликоразмулин в дозе 50 мг/кг массы тела в течение 8 дней переводят в более закрытое состояние РТР митохондрий печени, т.е. ингибируют пермеабилизацию мембран. 5. В условиях экспериментального диабета сальвифолин и гликоразмулин ингибируют скорость дыхания в состояниях V3 и V4, увеличивают коэффициенты дыхательного контроля по Чансу и АДФ/О, тормозят процессы ПОЛ в мембранах, снижают функциональную активность митоКдтф-канала и, корригируя нарушения энергетического метаболизма, предотвращают энергетический дефицит клеток. 6. Обнаруженные нами свойства выделенных из местных растений биологически активных веществ корригировать нарушения на уровне мембран митохондрий при патологической гипергликемии и устранять энергетический дефицит клеток, дают возможность создания на их основе новых гипогликемических лекарственных средств.