Нейрогуморальные механизмы патогенеза метаболического синдрома и пути терапевтической коррекции

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) метаболический синдром (МС) из-за широкой распространенности и высокого уровня смертности считается глобальной медико-социальной проблемой. По прогнозам экспертов ВОЗ количество пациентов МС к 2025 г. может превысить 500 млн. человек. Значимость этой важнейшей проблемы здравоохранения определяется тяжелыми нарушениями здоровья, финансовыми затратами на дорогостоящие препараты, потерей трудоспособности и смертью больных. ООН призывает все страны «создавать национальные программы по предупреждению, лечению и профилактике хронических неинфекционных заболеваний и включать их в состав государственных программ по здравоохранению»1. С первых дней независимости нашей республики по организации фундаментально новой, качественной медицинской службы населению выполнены программные мероприятия и внедрены эффективные модели системы здравоохранения, и достигнуты положительные результаты. В результате проведенных мероприятий «достигнуты положительные эффекты в ранней диагностике и профилактике сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний, в результате чего увеличилась приверженность больных к постоянной регулярной терапии артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета (СД), дислипидемии (ДЛП)»". На мировом уровне особое внимание уделяется разработке оптимальных режимов терапии в зависимости от наличия клинических компонентов МС. При этом выявление патогенетически взаимосвязанных аспектов МС, опосредованных нейрогуморальными, вегетативными, воспалительными факторами регуляции, является одной из актуальных задач оптимизации дифференцированной терапии. Важными задачами являются выявление взаимосвязи процессов ремоделирования сосудов и сердца с прооксидантной ролью инсулинемии, а также разработка основных критериев ранней поэтапной диагностики МС, что является актуальной проблемой медицины на сегодняшний день. Данное диссертационное исследование в определённой степени служит выполнению задач, предусмотренных Постановлением Президента Республики Узбекистан ПП-3923 «Об основных направлениях дальнейшего углубления реформ и реализации государственной программы развития здравоохранения» от 19 сентября 2007 г. и Постановлением Президента Республики Узбекистан ПП-1652 «О мерах по дальнейшему углублению реформирования системы здравоохранения» от 28 ноября 2011 г., а также других нормативно-правовых документов, принятых в данной сфере. Целью исследования является определение особенностей нейрогуморальных механизмов гетерогенности метаболического синдрома, клинической манифестации заболевания для усовершенствования критериев ранней поэтапной диагностики и оптимизации путей терапевтической коррекции. Научная новизна диссертационного исследования: обоснованы взаимосвязи основных патогенетических механизмов развития МС, связанных с секреторной активностью жировой ткани, нейрогуморальными, адренергическими, воспалительными механизмами, ремоделированием сосудов и сердца, степень их участия в становлении и прогрессировании МС; выявлен повышенный уровень коэффициента свободного лептина и сниженный уровень рецепторов лептина, являющихся одной из причин раннего развития лептинорезистентности; установлена повышенная активность САС, сопровождающаяся снижением уровня МАО, связанного с резким повышением активности ПОЛ, которое качественно модифицирует каталитические свойства фермента; доказано повышение уровня антинейтрофильных аутоантител ANCA, являющихся предиктором ранней стадии ДЭ и повышение уровня ИФР-1 в качестве маркера раннего развития ремоделирования сосудов и сердца у больных МС; доказано повышение уровня аутоантител кардиомиоцитов СОМ-02, ускоряющих развитие дистрофии миокарда и являющихся предиктором ремоделирования сердца с ранним развитием гипертрофии ЛЖ; выявлена блокада аутоантителами рецепторов инсулина, являющаяся одной из причин механизма развития инсулинорезистентности; патогенетически обоснован подход к комплексной терапии МС с включением в схему лечения гипотензивных, противоадипозных и гиполипидемических препаратов, позволяющих оптимизировать ведение больных МС с наличием АГ, ожирения, дислипидемии. Заключение На основе проведенных исследований по докторской диссертации на тему «Нейрогуморальные механизмы патогенеза метаболического синдрома и пути терапевтической коррекции» представлены следующие выводы: 1. Комплексное изучение взаимосвязи секреторной активности жировой ткани, нейрогуморальных механизмов, системного воспалительного процесса, состояния эндотелия и ремоделирования сердца выявило гетерогенность патогенеза МС. 2. Установлено, что на фоне гиперлептинемии одним из механизмов лептинорезистентности при МС является увеличение коэффициента свободного лептина и уменьшение рецепторов лептина-OB-R. Обнаружено, что повышение коэффициента свободного лептина характеризует латентное начало развития лептинорезистентности (r=-0,8474; р=0,0001). 3. Доказано, что активация гормонально-медиаторного звена симпатико-адреналовой системы при МС связана с усилением биосинтеза КА, особенно норадреналина и адреналина. Определено, что снижение активности ключевого фермента дезаминирования КА моноаминоксидазы связано с усилением процессов перекисного окисления липидов в организме (г=-0,6638; р=0,0001), которые вызывают качественно обратимое изменение каталитических свойств её активности. 4. Выявлено, что индикаторами высокого атерогенного потенциала плазмы крови у больных МС являются повышение ХС ЛПНП, триглицеридов, ХС не-ЛПВП, свободных жирных кислот и оксидативный стресс. 5. Обнаружено, что гиперинсулинемия, модулируемая параметрами абдоминального ожирения, имеет патофизиологические взаимосвязи с полом больных и играет прооксидантную роль как у мужчин (гМДА=0,3522; р=0,0021), так и у женщин (гМДА=0,5031; р=0,0001) в действии инсулина на сосуды. Установлено, что одним из механизмов инсулинорезистентности у больных МС является повышенный уровень антител рецепторов инсулина, вызывающих блокирующий эффект инсулиновых рецепторов. 6. Установлено, что интерлейкин-6 (гИл-6,сад==0>4746; р=0,0001; Гил-б, фибр =0,5507; р=0,0001) и вчС-реактивный белок (гвчСрб,сад=0,6465; р=0,0001; гвчСРБ,фибр=0,6716; р=0,0001) являются маркерами кардиоваскулярного риска при МС. 7. Определено, что при МС повышение уровня аутоантител нейтрофилов ANCA свидетельствует о латентной стадии развития дисфункции эндотелия. Установлена взаимосвязь гуморальных маркеров и маркеров воспаления в развитии дисфункции эндотелия (гэт-1.ил-б=0,3605; р=0,0001; rSvcAM-i, вчсрб=0,6384; р=0,0001). 8. Установлено, что при МС повышение уровня ИФР-1 является прогностически неблагоприятным в развитии дисфункции эндотелия с ремоделированием сосудов (ДР - r=0,7326; р=0,0001; ДН - г=0,8137; р=0,0001) и ремоделировании сердца с увеличением индекса массы миокарда левого желудочка (г=0,5325; р=0,0001). 9. Обнаружено, что повышение уровня аутоантител кардиомиоцитов СОМ-02 свидетельствует о начальной стадии развития дистрофии миокарда и ремоделирования сердца. Установлено, что диастолическая дисфункция левого желудочка характерна для начальной стадии МС с ранним развитием концентрической гипертрофии левого желудочка. Значимыми детерминантами увеличения индекса массы миокарда левого желудочка у больных МС являются систолическое АД (г=0,4487; р=0,0001) и базальная инсулинемия (г=0,4701; р=0,0001). 10. На основании полученных данных разработаны индивидуальные подходы к назначению рекомендованных классов препаратов у больных МС в зависимости от особенностей метаболических нарушений: для лечения артериальной гипертонии - комбинированная терапия, включающая блокаторы рецепторов ангиотензина II (валсартан) и агонисты 1р имидазолиновых рецепторов (моксонидин); для лечения ожирения -противоадипозные препараты периферического действия (орлистат); для лечения дислипидемии - статины 4 генерации (розувастатин).