Синтез производных лабдановых дитерпеноидов, глицирризиновая кислота и разработка эффективных гемостатических лекарственных препаратов

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. На сегодняшний день в мире, при хирургических операциях больных с диффузными кровотечениями, в 30% случаев наблюдается летальный исход. По статистике, каждый год, около 30 млн. жителей Земли умирают от различных видов кровотечений. Профилактика кровотечений в ранний послеоперационный период, при сложных оперативных вмешательствах, требуют дорогостоящих гемостатических средств. Анализ литературных данных свидетельствует о том, что еще нет эффективных гемостатических препаратов местного и внутривенного применения, которые можно было бы использовать с достаточной гарантией надежности эффекта. Все это показывает актуальности и необходимости дальнейших поисков гемостатических средств общего и местного действия. В годы независимости нашей республики по разработке эффективных лекарственных средств на основе местного растительного сырья, проведенные расширенные мероприятия на высоком уровне привели к определенным результатам. При этом важно подчеркнуть созданные эффективные лекарственные средства (с антиаритмическим свойством «Аллапинин», гемостатик «Лагоден», противоникотиновые «Табекс» и «Анабазин гидрохлорид», антигерпетик «Мегосин», противовирусный «Рагосин») на основе низкомолекулярных природных соединений и экстрактов лекарственных растений, являющихся источниками алкалоидов, полифенолов, изопреноидов, стероидов. На сегоднящий день в мире создание новых гемостатических лекарственных средств на основе производных природных соединений и терпеноидов является актуальной задачей. При этом проведение исследований по разработке на основе растительных ресурсов новых эффективных лекарственных средств: получение супрамолекулярных комплексов, разработка новых гемостатических средств, выделение биологически активных соединений из растения, определение физиологической активности и реологических свойств терпеноидов, определение взаимосвязи структура-активность с целью поиска новых потенциальных биологически активных соединений, установление механизма действия гемостатических препаратов и другие являются актуальными задачами. Данное диссертационное исследование в определенной степени служит выполнению задач, предусмотренных Постановлением Президента Республики Узбекистан № ПП-916 от 15 июля 2008 года «О дополнительных мерах по стимулированию внедрения инновационных проектов и технологии в производство», а также другими нормативно-правовыми документами, принятыми в данной сфере. Целью исследования является синтез производных лабдановых дитерпеноидов, супрамолекулярных комплексов на основе глицирризиновой кислоты и ее солей, низкомолекулярного полимерного носителя, определение физико-химических свойств, а также разработка новых гемостатиков. Научная новизна работы заключается в следующем: синтезированы новые ароматические ацетали лагохилина и установлено влияние катализаторов на выход конечного продукта; определена взаимосвязь гемостатической активности ацетильных и изопропилиденовых производных лагохилина от природы заместителей и количества свободных гидроксильных групп; получены новые супрамолекулярные комплексы глицирризиновой кислоты и её моноаммониевой соли с лагохилином; установлена мицеллярная структура, устойчивость и термодинамические свойства супрамолекулярных комплексов глицирризиновой кислоты, её солей с лагохилином в водных растворах и определена количественная зависимость биологической активности от соотношения и от химической структуры комплексообразующих компонентов; определением реологических свойств водных растворов комплексных соединений, доказано включение лекарственного препарата в мицеллу, как правило, с выигрышем энергии образования; доказана энтропия системы (самоорганизация мицеллярных образований), которая зависит от структурных и функциональных особенностей гостевой молекулы, оказывающей стабилизирующее действие на процессы структурирования мицелл, состоящих из молекул глицирризиновой кислоты. Выводы 1. Впервые с использованием катализаторов синтезированы ароматические ацетали лагохилина. Показано, что при наличии в ароматическом кольце гидроксильных групп в качестве катализатора необходимо использовать безводный сульфат меди, а для алкоксильных групп - серную кислоту. 2. Определена взаимосвязь активности ацетильных и изопропилиденовых производных лагохилина от природы заместителей и числа свободных гидроксильных групп. Установлено, что замещение двух из четырёх гидроксильных групп молекулы лагохилина на ацетильные группы не влияет на кровоостанавливающую активность, однако полное замещение приводит к потере гемостатической активности. 3. С использованием методов супрамолекулярной химии получены комплексы лагохилина с глицирризиновой кислоты и ее солями. Структурные особенности супрамолекулярных комплексов охарактеризованы ИК-. ЯМР- спектрами и методами математического моделирования, определены некоторые физико-химические константы. 4. Определением реологических свойств водных растворов супрамолекулярных комплексов показано, что они образуют мицеллы различного строения, которые стабилизированы за счет гидрофобногидрофобных взаимодействий и водородных связей. 5. Разработана технология получения технической глицирризиновой кислоты из корня солодки, на основе которого получена субстанция противовоспалительного препарата. Проведены стандартизация субстанции и лекарственной формы «Глицирам». Разработана и утверждена ВФС, проведены клинические испытания препарата. 6. Сравнительная оценка гемостатического действия супрамолекулярных комплексов лагохилина с ГК и её солей показала высокую активность комплекса МАСГК: лагохилин (Глилагин) при соотношении 2:1. 7. Проведены полные доклинические фармако-токсикологические исследования субстанции и лекарственной формы препарата «Глилагин». Разработаны проекты ВФС, утвержден промышленный регламент на лекарственную форму. 8. Получены водорастворимые комплексы лагохилина с N-поливинилпирролидоном. Установлено, что наиболее активным и стабильным в растворе является комплекс в соотношении 1:15 (Лаговин). 9. Разработаны гемостатические препараты: «таблетки Глилагин-0,005г» для перорального применения и «0,15% раствор Лаговин» для внутривенного введения, получены 2 патента на изобретение. Эти препараты разработаны на основе местного сырья и рекомендуются в качестве гемостатиков для остановки паренхиматозных кровотечений.