Сравнительная характеристика инотропного действия дитерпеноидных алкалоидов 15-ацетоксиазометин атизина и 15-гидроксиазометин атизина

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. Во всём мире важнейшей задачей кардиологии и фармакологии является разработка новых подходов профилактики и лечения сердечных аритмий, которые занимают ведущее место среди факторов риска «внезапной кардиогенной смерти». В основе патогенеза сердечных аритмий лежат нарушения электрофизиологических свойств кардиомиоцитов, ответственных за возбудимость, автоматизм и формирование потенциала действия (ПД). В связи с этим ведущее место в современной концепции профилактики и лечения сердечных аритмий отводится созданию нового поколения антиаритмичсских средств. После обретения независимости в республике организация научно-исследовательских работ, направленных на создание новых высокоэффективных лекарственных средств из местного сырья и проведенные масштабные мероприятия по обеспечению национального фармацевтического рынка качественными лекарственными средствами на высоком уровне привели к определенным результатам. При этом особо важно отметить лекарственные препараты, получаемые из местного сырья (дитерпеноидныс алкалоиды растительного происхождения), которые широко используются при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. На сегодняшний день во всем мире актуальной задачей является поиск соединений растительного происхождения, обладающих потенциальной фармакологической активностью, перспективной для разработки новых подходов к терапии сердечных аритмий. С помощью этих соединений получены важные сведения о клеточных и молекулярных механизмах сердечных аритмий и наиболее перспективных мишенях для их лечения. Более того, благодаря этим соединениям удалось установить важные особенности фармакологической регуляции мишеней, что позволило разработать эффективные способы модуляции их функционального состояния. В целом, в процессе изучения соединений растительного происхождения, были получены ценные сведения, которые обеспечили существенный прогресс в разработке и создании новых перспективных препаратов для лечения нарушений сердечного ритма. В свете вышесказанного, тема диссертации является весьма актуальной и востребованной, так как данные полученные при характеристике особенностей механизма инотропного действия дитерпсноидных алкалоидов, способствуют созданию нового поколения эффективных антиаритмичсских средств, лишенных опасных побочных эффектов. Данное диссертационное исследование в определенной степени служит выполнению задач, предусмотренных в Указах Президента Республики Узбекистан №ПП-1652 от 28 ноября 2011 года «О мерах по дальнейшему углублению реформирования системы здравоохранения» и №РР- 1855 и от 21 ноября 2012 года «Об Инвестиционной программе Республики Узбекистан на 2013 год», а также в других нормативно-правовых документах, принятых в данной сфере. Целью исследования является характеристика инотропных эффектов дитерпсноидных алкалоидов 15-ГАА и 15-ААА и выяснение причины отсутствия корреляции между антиаритмической и отрицательной инотропной активностью у 15-ААА. Научная новизна исследования заключается в следующем: установлены особенности инотропных эффектов алкалоидов 15-ГАА и 15-ААА, их взаимосвязь со структурой и основные механизмы, лежащие в основе их положительного и отрицательного инотропного действия; обнаружено отсутствие влияния модификации структуры алкалоида 15-ГАА, путем замены ОН-группы у атома углерода С-15 на СНзО-группу, на отрицательную инотропную активность алкалоида 15-ААА; установлена зависимость характера инотропного эффекта алкалоида 15-ААА от используемой концентрации, который при низких концентрациях (3-8 мкМ) и низких частотах стимуляции (0,1-1 Гц) вызывал положительный, а при высоких концентрациях (>8 мкМ) и частотах стимуляции (>1Гц) отрицательный инотропный эффект; обнаружена зависимость положительного инотропного эффекта алкалоида 15-ААА от поступления ионов Са2+ в саркоплазматический ретикулум, которое обеспечивают Са2+-транспортирующие системы, не связанные с активацией в-адрснорсцспторов и потснциал-зависимых Са2+ каналов; установлена связь между отрицательным инотропным эффектом алкалоидов 15-ГАА и 15-ААА и блокадой Ка+-каналов, которая сопровождается нарушением транспорта ионов Са2+ и снижением их содержания в кардиомиоцитах; обнаружены различия в отрицательной инотропной активности алкалоидов 15-ААА и 15-ГАА, которые обусловлены особенностями их структуры и различной эффективностью блокады Na-каналов, определяющей степень нарушения транспорта ионов Са2+ и снижения их уровня в кардиомиоцитах; установлено отсутствие прямой корреляции между инотропным и антиаритмичсским действием 15-ААА, обусловленное менее эффективной блокадой Na+ каналов и его способностью индуцировать положительный инотропный эффект; Выводы 1. Впервые охарактеризованы особенности инотропных эффектов дитерпсноидных алкалоидов 15-ГАА и 15-ААА и изучены механизмы, лежащие в основе их отрицательной и положительной инотропной активности. 2. Впервые установлено, что модификация структуры 15-ГАА, путем замены ОН-группы у атома углерода С-15 на СНзО-группу, обеспечивающая повышение антиаритмической активности 15-ААА, не сопровождается усилением его отрицательной инотропной активности, а наоборот, приводит к её снижению; 3. Установлено, что отрицательный инотропный эффект 15-ГАА и 15-ААА в основном обусловлен блокадой Na-каналов, которая сопровождается модификацией функции Са2+-транспортирующих систем, способствующей снижению уровня ионов Са2+ в кардиомиоцитах. 4. Показано, что важную роль в обеспечении отрицательного инотропного эффекта алкалоидов 15-ГАА и 15-ААА играет Na+/Ca2+-обменник, активация которого в условия блокады Na -каналов и уменьшения содержание ионов Na+, усиливает выведение ионов Са2+ из кардиомиоцитов. 5. Впервые установлено, что алкалоиды 15-ГАА и 15-ААА подавляют пост-рсст потенциацию папиллярной мышцы сердца крысы, что свидетельствует о том, что снижение загрузки ионов Са2+ в саркоплазматический ретикулум, вносит существенный вклад в обеспечение их отрицательного инотропного эффекта. 6. Впервые обнаружено, что 15-ААА при низких концентрациях (3-8 мкМ) и низких частотах стимуляции (0,1-1 Гц) проявляет положительный инотропный эффект и увеличивает силу сокращений папиллярной мышцы сердца крысы в результате увеличения уровня ионов Са2+ в кардиомиоцитах и их содержания в саркоплазматическом ретикулуме. 7. Установлено, что в основе положительного инотропного эффекта 15-ААА лежит активация Na -каналов, которая способствует увеличению уровня ионов Na* в кардиомиоцитах и мобилизации ионов Са2+, обеспечивающих усиление сокращений папиллярной мышцы сердца крысы. 8. Установлено, что в обеспечении положительного инотропного эффекта 15-ААА, важную роль играет № /Са2 -обменник. активация которого при увеличении уровня ионов Na -каналов в кардиомиоцитах, способствует усилению поступления и загрузки ионов Са2+ в саркоплазматический ретикулум. 9. Показано, что различия в отрицательной инотропной активности алкалоидов 15-ААА и 15-ГАА обусловлены особенностями их структурной организации, которая определяет характер модуляции состояния 1Ча+-каналов и последующую модификацию функции Са2+-транспортирующих систем. 10. Показано, что отсутствие прямой корреляции между инотропным и антиаритмичсским действием 15-ААА, вероятно, обусловлено его сниженной эффективностью блокирования Na+ каналов, а также, наличием у него положительной инотропной активности;