Патогенетические аспекты преждевременных родов при тромбофилии (принципы диагностики и профилактики)

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. Несмотря на успехи, достигнутые в результате проведения медицинских организационных мер по предупреждению преждевременных родов (ПР) у беременных с тромбофилией, диагностике и лечению недоношенных детей проблема преждевременных родов остаётся актуальной в мировом уровне. По данным ВОЗ (2015), учет перинатальной смертности осуществляется с 22-х недель беременности, в 184 странах мира частота ПР варьируются от 5% до 18% от общего числа рожденных детей, ежегодно 15 миллионов детей рождаются преждевременно, причём наблюдается тенденция к увеличению этого показателя. Осложнения в результате ПР являются основной причиной смерти детей в возрасте до пяти лет, в 2013 году эти осложнения привели почти к одному миллиону случаев смерти. При массе плода 500 г и более на долю недоношенных детей приходится 60-70% ранней неонатальной смертности и 65-75% детской смертности. В настоящее время в перинатальной диагностике раннего выявления преждевременных родов с помощью стандартных методов имеются научно-практические сложности. Перинатальная смертность среди недоношенных новорожденных в 33 раза выше, чем у доношенных. Основной путь предупреждения перинатальных потерь и тяжелой инвалидизации детей заключается в увеличении гестационного срока и массы тела плода при рождении. Медико-социальная значимость преждевременных родов обусловлена относительно высокими репродуктивными потерями. На протяжении многих лет тромбозы и тромбоэмболии у женщин рассматривались как непредотвратимые осложнения. Важнейшая роль в возникновении артериальных и венозных тромбозов, а также тромбоэмболий принадлежит приобретенным и генетически обусловленным причинам тромбофилии, к которым относятся антифосфолипидный синдром (АФС) и генетические мутации факторов свертывания или генетически обусловленные дефициты ингибиторов свертывания: мутация фактора V Leiden, мутация протромбина, дефициты AT III, протеина С, S и пр. Риск тромбоэмболических осложнений во время беременности при тромбофилии повышается в десятки и сотни раз. В настоящее время интенсивно изучается роль наиболее часто встречающихся в общей популяции генетических форм тромбофилии (мутация FV Leiden, мутация PtG20210A, MTHFR С677Т) в структуре основных акушерских осложнений. С внедрением в клиническую практику новых технологий по выявлению антифосфолипидных антител и генетических тромбофилий, нарушающих функционирование защитных механизмов против тромбоза - естественных антикоагулянтов, эндотелия, системы фибринолиза, появилась возможность своевременной диагностики и профилактики тромбозов и тромботических осложнений. Как показывает мировая практика, исключительное значение приобретает решение ряда научно-практических вопросов по выявлению взаимосвязанности тромбофилии с преждевременными родами у женщин, усовершенствованию методов диагностики и лечения, в частности: определение шансов и риска развития преждевременных родов при наиболее часто встречающихся состояниях и заболеваниях матери и разработать прогностический критерий для оценки неблагоприятного исхода беременности; оценка осложнений беременностей; определение генетической и приобретенной предрасположенности к тромбофилии у женщин с ПР; сравнительная оценка клинико-диагностической значимости наличия мутаций фактора V Лейден, протромбина G 20210А, мстилснтстрагидрофолатрсдуктазы, а также их сочетания с приобретенными формами тромбофилии в развитии преждевременных родов; определение прогностической значимости (чувствительность, специфичность, положительную и отрицательную прогностические ценности) определения полиморфизма тромбофиличсских генов у женщин высокого риска развития преждевременных родов; сравнительное изучение некоторых показателей гемостаза при преждевременных родах у женщин с различными формами тромбофилии; разработать алгоритм ведения беременных с тромбофилиями с последующей оценкой его клинической эффективности, усовершенствовать методы профилактики и лечения тромбозов. По результатам исследования эффективность методов коррекции ПР при тромбофилии составляет всего 78% ; доказана целесообразность определения генов тромбофилии - G1691А гена FV и С677Т гена МТГФР и их сочетания для выявления женщин, предрасположенных к развитию осложнений беременности, и дальнейшей разработки комплексной программы по первичной профилактике ПР; а также обоснована проведение дифференцированной противотромботичсской и витаминотерапии у беременных женщин с тромбофилией.; Настоящая диссертационная работа будет способствовать решению задач, определенных в Постановлении Президента Республики Узбекистан № ПП-2133 от 19 февраля 2014 года «О государственной программе Год здорового ребенка». Целью исследования явилось определить роль полиморфизма генов свертывающей системы крови в механизме развития преждевременных родов, оценить важность факторов риска в прогнозировании и разработать патогенетически обоснованную профилактику. Научная новизна исследования заключается в следующем: выявлена высокая степень влияния совместного носительства генотипов FV G1691A+MTHFR С677Т на риск возникновения ПР, что подтверждает значение как отдельных аллелей генов, так и их сочетаний в развитии тромбофиличсских осложнений во время беременности; установлено, что гомозиготный генотип С677Т гена MTHFR является ключевым фактором в ПР у женщин; а также определена частота тромбофилии у женщин с преждевременными родами и их структура; установлено, что в механизме формирования преждевременных родов у женщин с тромбофилией ведущую роль играют нарушения в системе гемостаза и микроциркуляции в системе мать-плацента-плод, что ведет к развитию фетоплацентарной недостаточности с исходом в преждевременные роды; разработаны критерии прогнозирования преждевременных родов при тромбофилии; алгоритм ведения беременности при тромбофилии; подходы к профилактике данного осложнения беременности; ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. Установлено, что частота преждевременных родов сохраняется высокой и в среднем составляет 18%, в структуре которых очень ранние ПР равны 5%, ранние ПР - 43,4%, ПР - 51,6%. Перинатальная смертность при ПР в среднем составила 274,8%о, при этом самый высокий показатель регистрируется при сроках гестации 28-33 недели. 2. Среди важных факторов риска ПР, рассчитанных с применением критерия Фишера, на первом месте стоит наследственная отягощснность (F=40,5); на втором - ВЗОМТ (Ғ=25,3); аутоиммунные нарушения (Ғ=15,9). Наибольший приоритет по диагностической точности занимает группа с сочетанными факторами развития ПР. Шансы и относительный риск развития ПР высокие у женщин с преэклампсией (OR=7,9; RR=7,5), истмико-цсрвикальной недостаточностью (OR= 8,5; RR=7,2), варикозной болезнью (OR=9,6; RR=8,1), наличием бактериальной и/или вирусной инфекции (OR=6,4; RR=4,5), а также с отягощенным самопроизвольными выкидышами (OR=2,6; RR=2,3), преждевременными родами (OR=7,0; RR=8,9) акушерским анамнезом. Балльная оценка факторов риска позволяет прогнозировать возникновение ПР в 78% случаев. 3. В структуре причин развития преждевременных родов у женщин частота наследственных форм тромбофилии составляет 62%. Гомозиготная мутация гена MTHFR С677Т среди наследственных форм тромбофилии является доминирующим фактором риска в развитии преждевременных родов в 73,3% случаев. Гетерозиготная форма мутации гена протромбина - фактора II - среди женщин с ПР встречается очень редко (2,3%). 4. Полиморфный маркер наследственной тромбофилии С677Т гена MTHFR достоверно ассоциирован с развитием ПР у женщин. При этом особенно сильно носительство гомозиготного Т/Т генотипа, оно более чем в 5,5 раза достоверно значимо увеличивает возникновение очень ранних ПР у женщин (ч2=5,55; P=0,01;OR=5,8; 95% CI 1,134- 29,6). 5. Одновременное наличие в генотипе пациентов комбинации тромбофилических маркеров FV G1691A+MTHFR С677Т значимо увеличивает риск развития ранних и очень ранних ПР в 9,5 раз (ч2= 11,06; Р=0,0004; OR=9,5; 95% CI (FV + MTHFR), что делает данное сочетание генотипов ключевым фактором раннего развития ПР во время беременности. 6. У женщин с ПР при наличии генетических форм тромбофилии состояние гемостаза во время беременности имеет ряд особенностей, характеризующихся активацией коагуляционного потенциала, выражающейся нарастанием концентрации фибриногена на 29%, а также содержания РФМК на 36,7. 7. Среди патоморфологичсских признаков развития ПР выделяются четко взаимосвязанные между собой процессы, приводящие к деструкции плаценты. Нарушение в гемостазиологической системе, обусловленные приобретенными и врожденными тромбофилиями сопровождаются снижением местных антикоагуляционных механизмов, сдвигами гемодинамики в маточно-плацентарном бассейне. 8. Выявленные закономерности факторов риска с учетом генетических нарушений в системе гемостаза, характеризующих процессы деструкции в плаценте, лежат в основе разработанной схемы патогенеза, позволяющей оценить степень нарушений в системе мать-плацента-плод при ПР. 9. Комплексное динамическое наблюдение и патогенетическая профилактика благодаря нормализации гемостазиологических показателей у беременных группы риска развития ПР на фоне тромбофилии позволило снизил частоту осложнений беременности и родов (ч2=6,37; Р<0,05), преждевременных родов в 3 раза (ч2=3,52; Р<0,02) и перинатальных потерь плода более, чем в 3 раза (ч2=3,69; Р<0,05).