Закономерности внутрисистемной регуляции иммунитета в клиническом течении сепсиса у детей раннего возраста

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. Несмотря на медико-организационные достижения в области педиатрии проблема диагностики и лечения сепсиса у детей остается актуальной во всем мире. Сепсис у детей протекает с выраженным поражением клеточного, гуморального и межклеточного звеньев иммунитета. Это приводит к пролонгированному к неконтролируемому патологическому апоптозу иммуноцитов и нарушениям процессов пролиферации, и тем самым вызывает развитие глубокой иммунодепрессии. Клинически этот процесс проявляется хронизацией или диссеминацией инфекции, присоединением нозокамиальной микрофлоры, нарушением процесса репарации, утяжелением эндотоксикоза и формированием поздней полиорганной недостаточности, что в совокупности предопределяет летальный исход на поздних этапах септического процесса. В литературе встречаются единичные сообщения о возможности изучения данных механизмов при хирургическом сепсисе у взрослых. Неблагоприятный исход отмечался при возрастании отношения ИЛ6 и снижении продукции противовоспалительного цитокина ИЛЮ. С другой стороны, установлено, что генетически обусловленный дефицит ИЛ6 сопровождается иммунодефицитным состоянием (ИДС) и неспособностью к иммунологическому ответу на различные патогены. Не все вопросы были решены в плане подходов в лечении сепсиса у детей. Весьма актуальной представляется проблема стандартизированной диагностики сепсиса у детей раннего возраста в присутствии инфекции (предполагаемой или доказанной) и ранней этиологической диагностики (в том числе экспресс-диагностики) сепсиса. Не изучены механизмы внутрисистемной регуляции иммунитета при сепсисе у детей раннего возраста, от выраженности нарушений которого зависит клиническое течение и прогноз заболевания. Проблема диагностики и лечения сепсиса у детей раннего возраста носит исключительно сложный характер, обусловленный возрастными особенностями функционирования различных систем, и в том числе системы иммунитета. Поиск диагностических критериев генерализации инфекционного процесса и прогнозирования клинического течения сепсиса у детей раннего возраста, а также разработка методов лечения и оценки эффективности проведенной терапии остается актуальной проблемой. Существующие на сегодняшний день методы этиологической диагностики сепсиса являются малоинформативными, экономически требуют больших затрат и длительного времени для получения результата. Согласно данным наших исследований, несмотря на обсеменность организма больного сепсисом, бактериологический посев из очагов инфекции дает всего 20% высева микроорганизмов, что затрудняет выбрать правильную тактику в лечении таких больных. В связи с этим является необходимым разработка новых экспресс-методов в диагностике и лечении сепсиса у детей и определяет востребованность нашего исследования. Настоящая диссертационная работа будет способствовать в определенной степени решению задач, определенных в постановлении Президента Республики Узбекистан № ПП-2133 от 19 февраля 2014 года «О государственной программе «Год здорового ребенка»». Цель исследования - выявить закономерности внутрисистемной регуляции иммунитета, определяющие клиническое течение, прогноз, исходы сепсиса у детей раннего возраста. Научная новизна исследования заключается в следующем: разработан метод определения спонтанных и специфических лимфотоксинов к десяти возбудителям сепсиса и на основании определения соотношения их выделены три варианта медиаторного дисбаланса системы иммунитета; у больных сепсисом детей раннего возраста выявлена зависимость состояния системы иммунитета от вариантов медиаторного дисбаланса, которые определяют клиническое течение и исход заболевания; доказана диагностическая ценность определения лимфотоксинов в оценке эффективности лечения сепсиса у детей раннего возраста; определены клинико-лабораторные критерии генерализации инфекционного процесса у детей раннего возраста, а также установлена возможность прогнозирования клинического течения и исходов сепсиса у детей раннего возраста на основании системной оценки соотношения различных про- и антивоспалительных цитокинов, а также уровня бактериемии; разработаны дифференцированные патогенетически обоснованные схемы лечения, основанные на определении варианта медиаторного дисбаланса и направленные на коррекцию показателей системы иммунитета, с использованием объективных методов оценки и прогноза эффективности в динамике лечения сепсиса у детей раннего возраста. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. У больных сепсисом детей раннего возраста установлено наличие трех клинико-лабораторных вариантов медиаторного дисбаланса системы иммунитета, которые имеют различия в особенностях клинического течения и исходах заболевания. 2. Клиническое течение сепсиса у детей раннего возраста сопровождается выраженными изменениями в клеточном и гуморальном звене иммунитета и зависит от исходного состояния медиаторного дисбаланса. Наиболее выраженные изменения иммунологических показателей были отмечены у детей при первом варианте медиаторного дисбаланса. 3. Сравнение различных методов лабораторного определения этиологического возбудителя, используемых в диагностике сепсиса (бактериологический, определение лимфотоксинов и метод РИГА), выявило высокую степень чувствительности метода РИГА с определением титров антител к наиболее частым возбудителям сепсиса (Se-97,8%) и специфичность методов определения лимфотоксинов (Sp-76,3%) и РИГА (Sp-75%). 4. Установлена диагностическая ценность иммунологических методов диагностики (определение СЛТ и РИГА), заключающаяся в том, что лимфотоксины и титры антител к возбудителям сепсиса могут вырабатываться не только в период рецидива заболевания, но и в период клинического выздоровления больного. Результаты могут применяться в оценке эффективности лечения сепсиса и составления дальнейшей индивидуальной программы лечения. 5. Клиническое течение сепсиса у детей раннего возраста зависит от исходного состояния медиаторного дисбаланса системы иммунитета. Создание математической модели с целью определения клинических проявлений сепсиса, характерных для каждого из выделенных трех вариантов медиаторного дисбаланса, показало, что для первого варианта были характерны мраморность кожных покровов - свидетельство поражения ЦНС и кардита. Риск попадания таких клинических проявлений, как поражение печени в виде вторичного инфекционно-токсического гепатита или абсцесс печени и энтероколит во второй вариант был велик. Для третьего варианта такой признак, как субфебрильная температура имела самый высокий относительный шанс попадания в эту группу, а поражение печени и кардит имели низкий относительный шанс попасть в эту группу. 6. Создание математической модели с включением широкого перечня исследованных клинико-лабораторных показателей выявило зависимость относительного шанса поражения тех или иных органов и систем от показателей исходного состояния и варианта медиаторного дисбаланса при сепсисе у детей раннего возраста. Только при первом варианте наблюдаются менингоэнцефалит и/или абсцесс мозга (5,5%), судороги (44,5%), высокий процент проявлений вторичной инфекционно-токсической энцефалопатии (33,4%), тогда как при втором - 5%, третьем - 5,8%; тяжелый токсикоз -88,9%; 70% и 35,2%, кардиты в 100%, 50% и 10% соответственно. 7. Угнетение продукции медиаторов воспаления на фоне отсутствия положительной динамики клинических проявлений свидетельствует о хронизации или диссеминации инфекции, нарушении процессов репарации, формировании полиорганной недостаточности. 8. В основе бурного развития системного воспаления и угнетения продукции медиаторов лежит высокая частота сочетанной грамположительной и грамотрицательной этиологии сепсиса (90,5%; 72,3%; 37,9% при выделяемых вариантах, соответственно), способствующая индуцированному апоптозу, в некоторых случаях некрозу клеток-иммуноцитов (повышение показателей маркеров активации и апоптоза лимфоцитов; гибель и аберрация хромосом лимфоцитов). Это определяет развитие глубокой иммунодепрессии и последующее повреждающее действие на различные системы организма. 9. Наиболее достоверным методом прогнозирования тяжести течения и исходов сепсиса у детей раннего возраста является определение динамики показателя ФНО-а. Установлено, что с каждой единицей увеличения ФНО-а вероятность благоприятного исхода заболевания увеличивается в 2,5 раза, а снижение его увеличивает шанс неблагоприятного течения и исхода. 10. Включение в комплексную терапию дифференцированных в зависимости от медиаторного дисбаланса системы иммунитета схем лечения полиоксидонием оказывало положительное воздействие на клиническое течение и исход сепсиса у детей раннего возраста. Так полиоксидоний оказывал иммуномодулирующий эффект на показатели клеточного, гуморального и межклеточного иммунитета после одного курса лечения при третьем варианте и после двух курсов лечения при первом и втором вариантах.