Взаимоотношение агрессивно-протективных факторов при лечении язвенной болезни схемами терапии второй линии

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. Благодаря внедрению в клиническую практику новых подходов к терапии язвенной болезни, последние годы в мире наблюдается стабилизация, а в некоторых странах даже тенденция к снижению заболеваемости язвенной болезнью. Основой для этих перемен стало открытие Helicobacter pylori (Н. pylori) и его патогенной роли в развитии хронического гастрита и язвенной болезни. Результаты исследований, проведенных в разных странах мира, свидетельствуют о том, что Н. pylori является причиной 100% случаев хронического антрального гастрита, 95% всех дуоденальных язв и почти 90% доброкачественных нелекарственных язв желудка. Научно доказанная роль Н. pylori в развитии, особенно в прогрессировании и рецидивировании язвенной болезни диктует необходимость проведения антимикробной (антихеликобактерной) эрадикационной терапии. Важнейшими доводами к проведению такого лечения являются доказанные данные об уменьшении количества рецидивов, удлинении ремиссии и снижении числа осложнений язвенной болезни1. Терапия язвенной болезни - это эрадикация инфекции Н. pylori, которая позволяет достигнуть заживления язвы, предотвратить рецидивы заболевания, избежать развития осложнений. Современные подходы к диагностике и лечению инфекции Н. pylori, отвечающие требованиям доказательной медицины, отражены в международных (Маастрихтские соглашения 1-4 соответственно 1996, 2000, 2005 и 2010 гг.) итоговых документах конференций, проходивших в Маастрихте. Как показывают данные литературы и практика последнего десятилетия, отрицательное влияние на результаты эрадикации Н. pylori оказывает резистентность штаммов микроорганизмов к антибиотикам. По статистике ведущих мировых исследовательских лабораторий, возрастает число штаммов, резистентных к кларитромицину и производным нитроимидазола2. Резистентность значительно снижает эффективность схем терапии первой линии, поэтому в ближайшем будущем предпочтение будет отдаваться терапии второй линии3. Необходимо использовать четырёхкомпонентные схемы второй линии с доказанной эрадикационной эффективностью. Как известно, патогенез язвенной болезни рассматривают как результат дисбаланса между местными факторами «агрессии» и «защиты» с преобладанием «агрессивных» факторов и ослаблением «защитных». Причём решающая роль отводится все-таки «агрессивным» факторам, прежде всего,ацидопептическому и инфекционному - Н. pylori. Как показывает анализ литературы, эффективность схем тройной и квадритерапии изучена только в плане подавления секреции и эрадикации Н.pylori при лечении больных с язвенной болезнью1. Практически не исследовано влияние схем и компонентов противоязвенной терапии на состояния факторов цитопротекции. По мнению Arakawa Т. и соавт., частота рецидивирования язвенной болезни зависит не только от эрадикации Н. pylori, но и от состояния процессов цитопротекции и регенерации в слизистой гастродуоденальной зоны. Снижение продукции слизи или изменение её качественного состава может стать одной из причин язваобразования2. Однако взаимосвязь Н. pylori как фактора агрессии и слизеобразующей функции желудка как фактора защиты остаётся не изученной. Данная научно-исследовательская работа служит чтобы, в определенной степани выполнить задач, поставленных в Постановлении Президента Республики Узбекистан №ПП-1652 «О мерах по дальнейшему углублению реформирования системы здравоохранения» от 28.11.2011 г. Цель исследования: изучение влияния компонентов и схем терапии второй линии на состояние агрессивно-протективных факторов в слизистой гастродуоденальной зоны и разработка научных основ оценки эффективности схем лечения язвенной болезни. Научная новизна диссертационного исследования заключается в следующем: впервые в сравнительном направлении доказано фармакодинамические эффекты препаратов и схем терапии второй линии на состояние агрессивно-протективных факторов в слизистой ткани желудка при экспериментальной язве; впервые выявлено положительное взаимодействие препаратов при применении квадритерапии, состоящей из омепразола, де-нола, амоксициллина, тетрациклина и тройной терапии, состоящей из омепразола, амоксициллина, тетрациклина, а также, отрицательное влияние схемы квадритерапии с омепразолом, де-нолом, тетрациклином, метронидазолом и тройной терапии с омепразолом, амоксициллином, фуразолидоном на факторы защиты и агрессии; впервые выявлено особенности цитопротекции и регенераторных процессов у больных в зависимости от хеликобактерной ассоциации; впервые установлено, что у больных с хеликобактерной ассоциацией нарушение синтеза слизистого барьера характеризуется снижением содержания фукозы, а регенераторных процессов в слизистой - дефицитом связанного оксипролина, и эти нарушения зависят от тяжести течения болезни; впервые предложены диагностические критерии определения Н. pylori и частоты рецидивирования болезни; впервые установлено что, квадритерапия с омепразолом, де-нолом, амоксициллином, тетрациклином более эффективно влияет на нарушенные механизмы синтеза защитного слизистого барьера и процессы регенерации, что приводит к более высокой частоте рубцевания язвы. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. При экспериментальной язве значительно снижается содержание функционирующих слизевырабатывающих клеток, что сопровождается подавлением синтеза нерастворимых гликопротеинов в слизистой ткани желудка. Препараты терапии второй линии оказывают разнонаправленное действие на состояние слизистого барьера. Омепразол, метронидазол и фуразолидон подавляют синтез слизистого барьера, по ингибирующему эффекту наиболее сильными являются метронидазол и фуразолидон. При применении денола количество слизевырабатывающих клеток и синтез нерастворимых гликопротеинов увеличивается. Тетрациклин и амоксициллин не влияют на синтез слизистого барьера. 2. Одной из причин подавления синтеза слизистого барьера желудка является снижение активности ферментов монооксигеназной системы. Компоненты тройной и квадритерапии омепразол, метронидазол и фуразолидон значительно подавляют активность ферментов, что является одним из причин отрицательного влияния их на синтез нерастворимых гликопротеинов. Де-нол оказывает индуктивное влияние, а тетрациклин и амоксициллин не влияют на активность ферментов МОС. 3. В плане коррекции нарушений синтеза слизистого барьера, дисфункции монооксигеназной системы в слизистой желудка наилучшей является квадритерапия омепразолом, де-нолом, амоксициллином и тетрациклином. Другая схема квадритерапии омепразолом, де-нолом, тетрациклином и метронидазолом подавляет эти механизмы. Подавляющим эффектом обладает и тройная терапия, состоящая из омепразола, амоксициллина и фуразолидона. А схема тройной терапии омепразолом, амоксициллином и тетрациклином практически не влияет на патогенетические механизмы синтеза слизистого барьера. 4. Фармакодинамические эффекты препаратов схем второй линии на синтез слизистого барьера и функционирование монооксигеназной системы слизистой желудка тесно взаимосвязаны с системой синтеза окиси азота. Омепразол, метронидазол и фуразолидон ингибируют синтеза NO и увеличивают тканевую гипоксию. В плане коррекции нарушений в системе NO-образования и анаэробного гликолиза наиболее эффективным является де-нол. Тетрациклин и амоксициллин не действуют на механизмы образования NO и анаэробного гликолиза. 5. Особенности влияния препаратов схем терапии второй линии на механизмы NO-образования и процессов анаэробного гликолиза проявляется и на скорости пероксидации липидов в слизистой ткани желудка. Омепразол, метронидазол и фуразолидон оказывают прооксидантный фармакодинамический эффект на процессы перекисного окисления липидов. Де-нол оказывает антиоксидантный эффект, а амоксициллин и тетрациклин не влияют на скорость пероксидации липидов. 6. Стандартные схемы терапии второй линии, содержащие комбинацию омепразола с метронидазолом и омепразола с фуразолидоном, оказывают отрицательное влияние на механизмы синтеза оксида азота, стимулируют анаэробный гликолиз, увеличивают скорость пероксидации липидов. Поэтому для коррекции нарушенных механизмов NO-образования, анаэробного гликолиза и перекисного окисления липидов эффективным является квадритерапия с омепразолом, де-нолом, амоксициллином, тетрациклином, менее эффективна тройная терапия с омепразолом, амоксициллином, тетрациклином, неэффективны квадритерапия с омепразолом, де-нолом, тетрациклином, метронидазолом и тройная терапия с омепразолом, амоксициллином, фуразолидоном. 7. У больных с ЯБДПК с хеликобактерной ассоциацией нарушение защитных механизмов сопровождается снижением синтеза слизистого барьера и нарушением регенераторных процессов. Повреждения слизистого барьера характеризуется значительным снижением основной фракции гликопротеинов фукозы, а регенераторных процессов - дефицитом связанного оксипролина. Недостаток фукозы и связанного оксипролина зависит от тяжести течения болезни. Определение содержания фукозы и связанного оксипролина в желудочном соке может служить диагностическим критерием оценки степени тяжести болезни у больных с хеликобактерной инфекцией. У больных с ЯБДПК без ассоциации с Н. pylori повреждение слизистого барьера и нарушение процессов регенерации характеризуется равномерным и менее значительным снижением содержания фракций НГП и оксипролина. У этой категории больных изменения не зависят от тяжести болезни. 8. Стандартные схемы квадритерапии второй линии с омепразолом, денолом, амоксициллином, тетрациклином и с омепразолом, де-нолом, тетрациклином и метронидазолом одинаково влияют на динамику клинических симптомов и частоту эрадикации Н. pylori. Однако квадритерапия с омепразолом, де-нолом, тетрациклином, метронидазолом незначительно стимулирует синтез слизистого барьера и практически не влияет на механизмы коллагенобразования. В этом плане целесообразно применять квадритерапию с омепразолом, де-нолом, амоксициллином, тетрациклином, которая более эффективно влияет на нарушенные механизмы синтеза защитного слизистого барьера и процессы регенерации, что приводит к более высокой частоте рубцевания. При отсутствии хеликобактерной ассоциации монотерапия с омепразолом ингибирует механизмы синтеза слизистого барьера и практически не влияет на процессы регенерации, что приводит к снижению частоты рубцевания язвы.