Математические модели регуляторных механизмов клеточных сообществ

Аннотация

Актуальность и востребованность темы диссертации. Всемирное развитие теории и практики математического моделирования регуляторных механизмов функционирования (регуляторики) живых систем на основных иерархических уровнях организации связано с успешным применением их в биологии, медицине и сельском хозяйстве, поскольку оно позволяет выбирать наиболее эффективные пути профилактики и лечения ряда заболеваний, агротехники возделывания и селекции растений, выпуска различной продукции биотехнологической промышленности. По прогнозам ВОЗ, число случаев генетических заболеваний будет продолжать расти от 14 миллионов в 2012 году до 22 миллионов в следующие десятилетия. В европейских странах принята национальная стратегия по исследованию регуляторных механизмов редких генетических заболеваний и запуск программы "Горизонт 2020" считается началом новой эры в финансировании научных исследований в странах ЕС. Бюджет «Горизонта 2020» на период 2014-2020 гг. составит 80 млрд евро в ценах 2011 г. Если средства, выделенные в 2013 г. для исследования регуляторных механизмов клетки составили 6,7% общего бюджета ЕС, то по оценкам в 2020 г. ожидается возрастание этого показателя до 8,5%. С 2014 г. международный исследовательский консорциум по генетическим заболеваниям уже приступил к осуществлению беспрецедентного по своим масштабам международного научного сотрудничества в области исследования регуляторных механизмов живых систем. Интенсивно растет число работ, посвященных разработке и практическому применению различных методов математического моделирования регуляторных механизмов клетки после открытия в начале текущего века регуляторной молекулы микро-РНК. Хотя ведутся широкомасштабные международные исследования по клеточной регуляторике (бюджет проекта «Геном человека» составлял более 3 млр. долларов), всё ещё не проведена интерпретация данных генома, не выяснены в деталях их регуляторные механизмы. В этой связи особо актуальным являются анализ иерархической взаимосвязанности клеточных сообществ живых систем на различных уровнях организации; разработка концептуальной модели регуляторных механизмов клеточных сообществ; анализ возможных закономерностей образования функциональных сообществ; выявление основных закономерностей объединения клеток многоклеточных организмов в клеточные сообщества для выполнения специфических функций организма; разработки модельного обеспечения исследований динамики численности основных клеточных групп, составляющих клеточное сообщество; разработки имитационных клеточных моделей с учетом пространственно-временной организации клеток и их внутриклеточных процессов, создание математических моделей количественных взаимоотношений клеток на основе системы дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом; проведение качественного и сравнительного анализа математических моделей клеточного деления и клеточной дифференцировки с учетом динамики объема; выведение количественной зависимости между параметрами модели клеточного деления и изменения объема; исследование механизмов устойчивого функционирования органов и тканей как единое целое при выполнении специфических функций. Востребованность диссертации характеризуется тем, что создание комплекса программ на основе современных достижений информационных технологий, математики, медицины и биологии позволяет разработать новые эффективные методы и алгоритмы программирования живых систем, наукоемкие компьютерные технологии в медицине и биологии; создать новые диагностические и терапевтические стратегии в лечении людей, высокоэффективные лекарственные средства, усовершенствовать процессы, направленные на охрану здоровья населения. Результаты диссертации служат выполнению задач, поставленных в Постановлении Президента Республики Узбекистан №ПП-1730 «О мерах по дальнейшему внедрению и развитию современных информационнокоммуникационных технологий» от 21 марта 2012 г. и в Постановлении Президента Республики Узбекистан от 1 августа 2014 г. № ПП-2221 «О государственной программе по дальнейшему укреплению репродуктивного здоровья населения, охране здоровья матерей, детей и подростков в Узбекистане на период 2014-2018 годы». Цель исследования состоит в разработке методов имитационного моделирования и комплекса математических моделей, отражающих в регуляторике клеточных сообществ живых систем механизмы межэлементных пространственно-временные взаимоотношений. Научная новизна диссертационного исследования заключается в следующем: Разработана концептуальная модель регуляторных механизмов клеточных сообществ на основе выделения функциональной единицы клеточных сообществ (ФЕКС), состоящей из размножающихся, растущих, дифференцирующихся, выполняющих специфические функции, стареющих клеточных групп. Разработаны имитационные клеточные модели ФЕКС с учетом пространственно-временной организации клеток и их внутриклеточных процессов, а также математические модели количественных взаимоотношений клеток ФЕКС на основе системы дифференциальных уравнений с запаздывающим аргументом. Разработан интегрированный класс математических моделей регуляторных механизмов клеточных функций ФЕКС, куда входят модели клеточного деления, дифференцировки, выполнения специфических клеточных функций, этапов жизнедеятельности клеточных сообществ. Проведен качественный и сравнительный анализ математических моделей количественных взаимоотношений клеток ФЕКС и клеточной дифференцировки на основе критериев адекватности, компактности и тестируемости и выбран класс нелинейных функциональнодифференциальных уравнений. Впервые произведен учет динамики объема клеток при разработке моделей клеточных функций, выведена новая количественная зависимость между параметрами модели клеточного деления и изменения объема. Разработаны с учетом нелинейных взаимосвязей, саморегуляции, ингибирования конечным продуктом, ассоциативности новый метод имитационного моделирования клеточных сообществ и алгоритмы компьютерной реализации моделей. Разработаны информационная технология и программные средства для проведения вычислительных экспериментов с целью решения задач биологии и медицины в области построения моделей взаимосвязанных процессов регуляторных механизмов клеточных сообществ. ЗАКЛЮЧЕНИЕ В ходе проведенных исследований получены следующие основные результаты: 1. Сформулированная принципиальная структурно-функциональная организация клеток, объединенных выполнением общих клеточных функций - функциональная единица клеточных сообществ (ФЕКС), позволяет с единых позиций провести анализ механизмов управления клеточных сообществ многоклеточных организмов. Формулировка ФЕКС открывает широкие возможности при математическом моделировании наиболее универсальных, свойственных всем реальным клеточным сообществам, механизмов управления растительных и животных организмов на надклеточном уровне организации. 2. Разработанные общие подходы исследования растительных и животных организмов на основе моделирования количественных соотношений клеток (класс А), клеточных функций (класс В) и имитационного клеточного моделирования (класс С) с использованием ФЕКС позволяют создать модельное и программное обеспечения вычислительного экспериментирования (ВЭ) для решения задач в области гистологии и физиологии на субклеточном, клеточном и надклеточном уровнях организации. 3. Построенные и качественно исследованные дифференциальноразностные уравнения количественных соотношений клеток в основных зонах ФЕКС позволяют осуществлять эффективное моделирование клеточных сообществ. Выявлено, на основе исследования моделей, существование сложных форм функционирования клеточных сообществ, включающих, помимо постоянства численности их клеток, циклическое изменение, непредсказуемую динамику и эффект "черной дыры". 4. Показано, на основе разработанной и реализованной методики учета динамики объема клетки при моделировании ее основных функций, что характер изменения объема является одним из регуляторных механизмов клеточной жизнедеятельности. 5. Установлена, на основе качественного анализа решений соответствующих систем уравнений, приемлемость математических моделей митоза и дифференцировки для количественного анализа описания основных закономерностей деления и конкуренции альтернативных путей специализации клеток. 6. Установлена, на основе проведения целенаправленных вычислительных экспериментов, последовательность приспособительных реакций кишечника при нагружении организма жиром: усиление активности всасывающих клеток, миграция их за счет уменьшения времени дифференцировки и нахождения в буферной зане, вовлечение растущих, молодых клеток в деление, возрастание доли делящихся клеток и уменьшение времени их деления. 7. Обнаружены, в ходе вычислительных экспериментов, эффекты накопления клеток системы крипта-ворсинка в зоне молодых, растущих клеток и колебания численности (до 30 %) клеток как приспособительных механизмов быстрообновляющихся клеточных систем к возможным внешним воздействиям. 8. Выявлены в ходе вычислительных экспериментов с программой «Гепатоцит-HBV» следующие режимы рассматриваемого процесса: очищение, симбиоз, регулярные и нерегулярные колебания, резкие деструктивные изменения, которые определяют различные клинические формы заболевания. Возможность прогнозирования наступления перечисленных режимов и основных их характеристик позволяет, при компьютерном сопровождении лабораторных и клинических исследований инфекционного процесса при гепатите В, устанавливать молекулярногенетические основы патогенеза, осуществлять диагностику и прогнозирование характерных этапов течения заболевания гепатитом В. 9. Обнаружены в ходе вычислительных экспериментов с компьютерной моделью регуляторики клеточных сообществ фолликула щитовидной железы режимы стационарного состояния и устойчивых колебаний с нормальным функционированием, режима угасания с естественной гибелью клеток - апоптозом, нерегулярного поведения с опухолевым развитием и эффекта «черная дыра» с патологической смертью клеток - некрозом. 10. Установлена возможность применения разработанных функционально-дифференциальных уравнений для анализа механизмов патогенеза ВИЧ-инфекции без привлечения концепции “предела Хейфлика”.