YANGI TRIAZOL BIRIKMALARI ASOSIDA FARMAKOLOGIK IZLANISHLAR: MOLEKULYAR MODELLASHTIRISH VA ADMET TAHLILI

Аннотация

Giperurikemiya va podagra kasalligini davolashda ksantin oksidaza fermentining faolligini susaytirish asosiy terapevtik yondashuv hisoblanadi. Ushbu tadqiqotda 4- (fenoksimetil)-1H-1,2,3-triazol hosilalarining ksantin oksidaza ingibitorlik faolligi molekulyar model asosida baholanadi. CoMFA va CoMSIA usullaridan foydalanilgan holda QSAR modellar tuzilib, ularning ishonchliligi ichki va tashqi validatsiya bilan tasdiqlanadi. Molekulyar doking va dinamik tahlillar orqali eng faol molekulalar — №8 va №22 — ning ksantin oksidaza fermenti bilan barqaror bog‘lanish hosil qilishi aniqlangan. Bundan tashqari, yangi taklif etilgan Pred 4 va Pred 5 birikmalarining ADMET (so‘rilish, taqsimlanish, metabolizm, chiqarilish va toksiklik) xossalari o‘rganilib, ular dori sifatida foydalanish uchun qulay farmakokinetik va toksikologik ko‘rsatkichlarga ega ekani qayd etilgan. Olingan natijalar, Pred 4 va Pred 5 molekulalari giperurikemiya vapodagra davosida istiqbolli nomzodlarbo‘lishimumkinligini ko‘rsatadi. KALIT SO‘ZLAR: Giperurikemiya, podagra, ksantin oksidaza, CoMFA, CoMSIA, molekulyar doking, ADMET, allopurinol, febuksostat, topiroksostat, 4-(fenoksimetil)-1H-1,2,3-triazol hosilalari KIRISH: Dunyo bo‘yicha podagra eng keng tarqalgan yallig‘lanish tabiatli artrit sababidir (Dalbeth va boshq., 2021). Bu surunkali kasallik bo‘lib, giperurikemiya, tofuslar, bo‘g‘im zararlanishi va buyrak toshlari bilan tavsiflanadi (Ragab va boshq., 2017). Purin almashinuvi natijasida hosil bo‘ladigan siydik kislotasi inson tanasida yakuniy metabolit bo‘lib, buyrak va ovqat hazm qilish yo‘llari orqali chiqariladi. Ushbu jarayonda ksantin oksidaza (KO) fermenti muhim rol o‘ynaydi, u gipoksantin va ksantinni siydik kislotasiga aylantiradi (Furuhashi, 2020). Shu sababli, KO ingibitorlari giperurikemiya va podagrani davolashda samarali hisoblanadi. Masalan, allopurinol ko‘p hollarda dastlabki urat-pasaytiruvchi davo sifatida buyuriladi (Linani va boshq., 2022). Epidemiologik ma’lumotlarga ko‘ra, podagra Yevropada 0,3%–3%, AQShda 3,9% (osiyolik amerikalilarda 6,6%) va Tayvanda 4,9% holatlarda uchraydi (Pascart va boshq., 2024). Hozirda klinik amaliyotda uchta , KO ingibitorlari — allopurinol, febuksostat va topiroksostat keng qo‘llaniladi. Allopurinol 1966-yildan beri ishlatiladi va eng ko‘p buyuriladigan dori vositasi hisoblanadi (Sato va boshq., 2018). Shunga qaramay, yangi avlod dori vositalarini ishlab chiqish zarurati tug‘ilgan, ularning samaradorligi va aniq nishonga yo‘naltirilganligi yuqoriroq bo‘lishi kerak (Cicero va boshq., 2021). Zhang va hammualliflar (2022) tomonidan sintez qilingan 4- (fenoksimetil)-1H-1,2,3-triazol birikmalari biologik jihatdan baholangan va , KO ingibitorlari sifatida istiqbolli deb topilgan. Bu birikmalar ustida molekulyar modellashtirish ishlari o‘tkazilgan bo‘lib, 3D-QSAR, molekulyar doking, molekulyar dinamika va ADMET (so‘rilish, taqsimlanish, metabolizm, chiqarilish va toksiklik) tahlillari yordamida yangi dori nomzodlari aniqlangan (Er- Rajy va boshq., 2022–2024). 3D-QSAR metodologiyasi molekulalarning tuzilishi bilan ularning biologik faolligi (pIC50) o‘rtasidagi bog‘liqlikni aniqlaydi. Eng keng qo‘llaniladigan metodlar bu CoMFA va CoMSIA bo‘lib, ularning model sifati ichki va tashqi validatsiya bilan tekshiriladi. worldlyjournals.com ILMIY TADQIQOTLAR VA ULARNING YECHIMLARI JURNALI JOURNAL OF SCIENTIFIC RESEARCH AND THEIR SOLUTIONS VOLUME 6, ISSUE 01, IYUL 2025 WORLDLY KNOWLEDGE NASHRIYOTI Bundan tashqari, molekulalarning maqsad ferment bilan qanday bog‘lanishini aniqlash uchun molekulyar doking va 100 ns davomida ularning barqarorligini baholash uchun molekulyar dinamika simulyatsiyasi o‘tkaziladi. Natijalarga asoslanib, yangi , KO ingibitorlari taklif etiladi. Ushbu tahlillar vodorod aloqalari, vandervals kuchlari va itaruvchi ta’sirlar kabi molekulyar o‘zaro ta’sirlarning tabiati vaintensivligini ochibberadi. MATERIALLAR VA USULLAR: Ushbu tadqiqotda CoMFA va CoMSIA modellarini tuzish uchun Zhang va hammualliflari (2022) tomonidan sintez qilingan 26 ta 4-(fenoksimetil)-1H-1,2,3- triazol hosilalari asosida tuzilgan eksperimental ma’lumotlar bazasidan foydalaniladi. Ushbu birikmalar ksantin oksidaza (KO) fermentining faolligini ingibitsiya qilish darajasi bo‘yicha baholangan bo‘lib, ular uchun IC₅₀ (µM) qiymatlari aniqlangan. Modelni qurish va natijalarni baholash maqsadida butun ma’lumotlar to‘plami ikki qismga — o‘rganish guruhi va test guruhi ga ajratiladi (Er-rajy vaboshq., 2023c). Model tuzish va samaradorlikni baholash: CoMFA va CoMSIA maydonlarini yaratish, shuningdek, molekulalarni minimallashtirish uchun SYBYL-X 2.1 dasturidan foydalanilgan (Bringmann va Rummey, 2003). Har bir tarmoq uchun CoMFA deskriptorlari 1 birlik oralig‘ida, uch o‘lchamli koordinatalarda 4 birlikgacha bo‘lgan panjarada hisoblangan (Bohm va boshq., 1999). Sterik va elektrostatik maydonlarning energiyalari Vandervals potensiali, Koulomb kuchlari va +1 zaryadli sp³ gibridlangan uglerod atomini sonda sifatida qo‘llash orqali